[发明专利]苯烷酰胺类化合物及其用途无效
| 申请号： | 200810038065.X | 申请日： | 2008-05-26 |
| 公开（公告）号： | CN101591327A | 公开（公告）日： | 2009-12-02 |
| 发明（设计）人： | 蒋华良;李剑;黄瑾;李洪林;车鹏;卢伟强;朱进;陈曈;刘彦青;庄静静;陈莉莉;沈旭;洛夫;希金弗 | 申请（专利权）人： | 华东理工大学;中国科学院上海药物研究所 |
| 主分类号： | C07D319/18 | 分类号： | C07D319/18;C07D317/66;C07D277/82;C07D277/64;C07D213/40;C07C311/16;C07D285/135;A61K31/357;A61K31/428;A61K31/433;A61K31/18;A61P33/06 |
| 代理公司： | 上海顺华专利代理有限责任公司 | 代理人： | 陈淑章 |
| 地址： | 200237*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 苯烷酰胺类 化合物 及其 用途 | ||
技术领域
本发明涉及苯烷酰胺类化合物及其用途，具体地说，涉及一种取代的苯烷酰胺类化合物、 即4-(N-取代氨磺酰基)苯烷酰胺类化合物及其用途。
背景技术
疟疾是世界上最严重的流行病之一。有100多个国家和地区的大约30亿人口受到疟疾的 威胁，全球每年患疟疾的人有3.5到5亿，每年死于疟疾的患者为150到270万，期中，约 一半为儿童。虽然目前已存在有效的抗疟疾药物，但疟疾患者的死亡率仍逐年上升，究其原 因，主要是引发疟疾的疟原虫对有限的抗疟药物已适应，即产生了严重的抗药性。
疟疾防治在很大程度上还依赖于化学药物的预防和治疗。近70多年来，只有少数药物适 用于临床，而抗药性疟原虫株日渐增多。随着生物化学、分子生物学和分子药理学等相关学 科的不断发展，揭示了许多酶和受体在生物体内的生物化学过程中的作用，以在生物体内起 关键性作用的酶作为药物作用靶点进行新药设计已经成为新药研究开发的发展趋势。随着计 算机技术和信息科学的飞速发展，分子结构基础上的计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design，CADD)大大加快了新药研究进程，不仅涌现了大量疗效确切的酶抑制剂，而且 深入阐明了很多酶参与的生物化学反应过程。这方面成功的例子越来越多，一般采用已知三 维空间结构的酶进行药物设计。新型抗寄生虫病药物的设计是以一种在疟原虫生命周期中起 重要作用的半胱氨酸蛋白酶(falcipain)为靶点，推动这个发展过程的是人们对木瓜蛋白酶半 胱氨酸蛋白酶这个药物靶标认识的不断深入。疟原虫通过消化红细胞作为主要的氨基酸来源 用于自身的蛋白质合成。已知在血红蛋白的降解过程中，有三种疟原虫蛋白酶起重要的作用。 其中plasmepain I和II属天门冬氨酸蛋白酶，falcipain属半胱氨酸蛋白酶。天门冬氨酸蛋白酶抑 制剂主要作用于分瓣原虫和红细胞破裂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂主要作用于原虫营养体，特异 性地作用于疟原虫生命周期中红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少合成自身蛋白的自由氨 基酸而死亡；而氯喹则抑制游离血红素的聚合，使疟原虫被游离原血红素释放的大量游离基 杀死。显然半胱氨酸蛋白酶抑制剂杀死疟原虫的机制和氯喹不同。因此选择半胱氨酸蛋白酶 作为抗疟新药研究的靶点，可望克服抗疟药物的耐药性问题。
半胱氨酸蛋白酶是Mτ约为21000～30000的蛋白质，在pH 4～6.5时具有最高水解活性，它 的活性部位具有半胱氨酸残基。疟原虫的半胱氨酸蛋白酶属于木瓜蛋白酶家族。已知的疟原 虫半胱氨酸蛋白酶有四个亚型，falcipain-1，falcipain-2A，facipain-2B，falcipain-3。Falcipain 1是第一个表达得到的疟原虫半胱氨酸蛋白酶，其生物学研究表明，它对疟原虫的无性生殖 阶段并无影响，但能显著的影响卵囊的功能。Falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性， 仅在氨基酸序列的7位有所不同。通过寡核苷酸探针的监测发现，falcipain-2B mRNA的表达 水平比falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在疟原虫营养体晚期其表达的时间依 赖性和峰值极为相似，这表明两种不同的亚型具有相似的生物学功能。Falcipain-3与falcipain-2 在催化域有66.6％的同源性，但是它们表达的阶段有所不同。Falcipain-2在营养体阶段表达 达到最高峰，而falcipain-3在更为成熟的疟原虫阶段表达达到高峰。在这几种亚型中，对于 falcipain-2的研究最多，因此其抑制剂的开发亦受到更为广泛的关注。
综上所述，以半胱氨酸蛋白酶falcipain-2作为靶标，结合CADD和各种水平的生物活性 测试试验，设计并合成的小分子化合物，对开发抗疟药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的发明人综合运用CADD和基于Biacore的SPR实验，找到了一种4-(N-取代氨磺 酰基)苯烷酰胺化合物，并运用合理药物设计方法对种化合物进行结构修饰得4-(N-取代氨磺 酰基)苯烷酰胺类化合物，测试所得4-(N-取代氨磺酰基)苯烷酰胺类化合物在体外酶水平实验 测试中抑制falcipain-2的活性，结果表明：本发明设计的4-(N-取代氨磺酰基)苯烷酰胺类化合 物具有较强的falcipain-2抑制活性，可用于制备由疟原虫引起的疟疾治疗药物。
本发明所说的4-(N-取代氨磺酰基)苯烷酰胺类化合物，其具有式I所示结构：
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