[发明专利]茋氧代酸酯或其盐在制备降血脂药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及茋氧代酸酯类化合物在制备药物中的用途，尤其涉及该化合物在制备降血脂药物中的用途。

背景技术

中国专利(专利号200310112539.8，公开号CN1546455A)公开了一类新型的白藜芦醇衍生物及其制备方法，该专利所述新型白藜芦醇衍生物包括白藜芦醇和/或虎杖苷衍生的茋氧代酸以及茋氧代酸酯系列化合物，并且公开了此类化合物的抗血栓活性。本发明进一步发现，其所述茋氧代酸酯化合物具有良好的降血脂作用，证明其降血脂活性与其PPARα受体激活作用机制相关，由此发现此类化合物在治疗和/或预防高脂血症、动脉粥样硬化及其相关的高血压、冠心病、脑中风等疾病中具有重要的潜在应用价值。

鉴于中国专利CN1546455A所述新型茋氧代酸酯类化合物是本发明所述用途的基础，因此该专利公开全文作为参考文献结合于本说明书中。

高脂血症是一种常见的心血管疾病，主要是由于血脂代谢紊乱引起的，在临床上常表现为高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三酯血症(TG升高)或二者兼有。血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和肝脏TC、TG水平是反映机体脂质代谢的常用指标，其与动脉硬化以及心血管疾病的发生发展有紧密的联系。由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病，成为严重威胁人类健康的危险因素。

因为高脂血症主要表现为高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三酯血症(TG升高)或二者兼有，故，降低血清总胆固醇或甘油三酯是治疗和预防高脂血症的重要方法。

动脉粥样硬化(atherosclorosis，AS)的机制研究一直是心血管疾病研究领域中的热点。脂质代谢异常是AS独立的危险因素。循证医学的结果显示：高甘油三酯(TG)，高低密度脂蛋白(LDL)与临床心血管事件发生率密切相关。国外大病例数的流行病学调查.如“Stockholm”前瞻性研究证实血TG增高也是男、女患者发生心肌梗死的独立危险因素。“PROCAM”和“Helsink”心脏研究结果表明，高TG、低HDL-C、高LDL-C对冠心病事件发生的危险性增高2倍多。

PPAR即过氧化物酶体增殖物激活型受体(peroxisome proliferator activatedreceptors，PPARs)，是一类由配体激活的核转录因子，与高血脂症有着密切的关系。

PPARα是PPARs的一个亚型。PPARα与AS的发生发展有密切关系，血脂代谢中，富含TG的脂蛋白参与形成AS。现已发现PPARα在巨噬细胞、泡沫细胞中的表达能减少炎症因子的产生，在血管内皮有抗炎作用。PPARα配体贝特类在临床观察上已明确能延缓AS损伤的进程。对PPARα合成配体，降脂药贝特类进行的二项国际多中心临床试验VA-HIT试验显示PPARα激活剂能显著降低CHD危险；BECAIT也显示它延缓了冠状动脉动脉粥样(atherosclorosis，AS)硬化斑块的进展，降低青年男性心肌梗死存活者心脏病事件的发生，显示了该制剂能形成不易发生AS的血脂谱。

PPARα是脂质、脂肪酸、脂蛋白代谢的调节因子，参与脂质代谢的许多过程：(1)增加人肝脏脂蛋白酯酶的活性；(2)通过上调脂肪酸转运蛋白和脂肪酸移位酶，增加乙酰辅酶A合成酶的表达，刺激脂肪酸的摄入和向脂酰辅酶A的转化，通过诱导肌肉和肝脏特异性肉毒碱棕榈酰转移酶I的表达而调控脂肪酸向线粒体的转运；(3)调节线粒体内脂肪酸转运酶、脂肪酸催化酶的表达，促进脂肪酸β-氧化过程而达到降低脂肪酸和TG合成的作用；(4)参与许多载脂蛋白的调节；(5)PPARα激活物诱导肝细胞Apo-AI、AII基因表达，升高血液HDL水平；(6)增加Apo-AE和LDL基因表达，加速血液富含TG的脂蛋白如乳糜微粒及VLDL分解代谢，降低血TG水平。众所周知的降血脂药物贝特类(如氯贝特，苯扎贝特，环丙贝特等)即是PPARα的合成配体，临床上广泛用于治疗高甘油三酯血症和混合型高酯血症。

PPARα受体激活剂可通过PPARα激活作用降低血清脂质水平，进而产生预防和/或治疗动脉粥样硬化的作用。由于高血脂是动脉粥样硬化肇始危险因子之一，高血脂、动脉粥样硬化可引发多种心血管疾病，故PPARα受体激活剂又可进一步用于预防和/或治疗动脉粥硬化相关性疾病，例如高脂血症、高血压、脑中风等临床病症。

发明内容