[发明专利]3－取代香豆素化合物、其制法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I所示的的3-取代香豆素化合物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和这类化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

背景技术

心血管疾病仍然是严重威胁人类健康的重大疾病，而动脉粥样硬化是大部分心血管疾病的病理改变基础，近来的研究发现，经氧化修饰的LDL，即oxLDL是比LDL更危险的动脉粥样硬化形成因子，它在内皮下能够更加迅速和大量地被巨噬细胞、单核细胞摄取而形成泡沫样细胞沉积在内皮下，大量的沉积进一步形成粥样斑。发表于Nature的一项研究和其它一系列文章显示，凝集素氧氧化型低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)是介导oxLDL损伤内皮细胞和进入皮下的关键因子。

目前的研究表明，oxLDL通过LOX-1的介导作用于内皮细胞，使内皮细胞损伤，胞内产生大量的超氧阴离子，一氧化氮的释放减少，同时激活NF-kB通路，触发一系列的信息传导通路，最终介导oxLDL内化而进入内皮下，被单核、巨噬细胞吞噬，转化为泡沫样细胞沉积在内皮下形成动脉粥样硬化斑。

以上研究表明，LOX-1使血管损伤和动脉粥样硬化形成的关键因子，也是血管保护和抗动脉粥样硬化的重要靶点。目前临床上用于治疗该类疾病的药物主要是降血脂药，如他汀类药，他们的主要作用是降低血液中的LDL，减少AS病变的发生，但他们对已经形成的oxLDL无能为力，而oxLDL恰恰是AS的更危险因子。所以LOX-1拮抗剂将会对oxLDL引起的血管内皮损伤和动脉粥样硬化的形成起到积极的保护作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的3-取代香豆素化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备3-取代香豆素的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在制备预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用。

为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：

具体讲，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其异构体

其中，

R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；

其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、羧酸C_1-7直链或支链酯基；

优选的R1，R2为卤素、羧基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、甲氧酰基；R3，R4独立的选自氢、C_1-4直链或支链烷基；

Y选自O，N，S；

Z选自CH₂，NH。

优选的化合物，包括但不限定于如(Ia)所示

其特征在于：

R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；

其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羧酸C_1-4直链或支链酯基；

R3，R4独立的选自氢、C_1-4直链或支链烷基；

Z选自CH₂，NH。

优选的化合物，包括但不限定于如(Ib)所示

其特征在于：

R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；

其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羧酸C_1-4直链或支链酯基；

R3，R4独立的选自氢、C_1-4直链或支链烷基；

Z选自CH₂，NH。

优选的化合物，包括但不限定于如(Ic)所示

其特征在于：

R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；

其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羧酸C_1-4直链或支链酯基；

R3，R4独立的选自氢、C_1-4直链或支链烷基；

Z选自CH₂，NH。

制备本发明所述化合物或其异构体的方法，包括以下步骤：