本发明公开一种Kank2‑p.R621C基因突变小鼠模型及构建方法与应用,涉及基因突变动物模型构建技术领域。gRNA的碱基序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2;在培育出阳性的F0代杂合小鼠后,与野生型背景小鼠进行交配得到F1代小鼠,测序得到的阳性的F1代小鼠为Kank2‑p.R621C基因杂合突变小鼠;F1代杂合小鼠间进行交配得到F2代小鼠为Kank2‑p.R621C基因纯合突变小鼠模型;相较于直接敲除KANK2基因的小鼠模型,可以更好地模拟临床患者的KNAK2的新突变,以达到研究分子机制及找到新治疗方法的目的;本发明提供的构建Kank2‑p.R621C基因突变小鼠模型的方法可以更好的模拟临床患者中KANK2的新突变方式。