[发明专利]新的2，9-二取代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法

摘要

新的式(I)的2，9-二取代-4-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式是多巴胺的有效拮抗剂，可用于治疗患急性精神病的病人。所述化合物的制备方法和其组合物。式(I)中，Alk和D如在说明书中所定义。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物、其可药用的酸加成盐和其立体化学异构形式的方法，式中Alk表示C1-4烷二基，D为下式双环杂环，式中R1表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲醛基、羧基、C1-10烷基羰基氧基C1-4烷基；各R2表示氢或C1-4烷基；R3表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基；及R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基，其特征在于a)在反应惰性溶剂中，用其中W表示活性离去基团、D和Alk如对式(Ⅰ)所定义、R1也可以表示保护的羟基C1-4烷基的式D-Alk-W(Ⅲ)的烷基化试剂对式(Ⅱ)的哌啶进行N-烷基化，然后，需要的话，通过氢解或水解对保护的羟基C1-4烷基脱保护；b)在反应惰性溶剂中使式(Ⅳ)肟进行环化，式中D和Alk如对式(Ⅰ)所定义，Y表示活性离去基团；c)在升高的温度下，可以在反应惰性溶剂存在下，并且还可以在碱存在下，使式(Ⅴ)的活化的肟衍生物环化，式中-O-L表示活性离去基团；d)使式(Ⅷ)的α，β-二羰基中间体与式(Ⅶ)的氨基吡啶进行环化反应，式中R2和Alk如对式(Ⅰ)所定义，R5表示活性离去基团，式中R1如对式(Ⅰ)所定义，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，e)使式(Ⅹ)的烯胺与式(Ⅸ)试剂进行环化反应，式中R2和Alk如对式(Ⅰ)所定义，R5表示活性离去基团，式中R1如对式(Ⅰ)所定义，R5表示活性离去基团，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，然后，需要的话，通过在反应惰性溶剂中在氧化剂存在下搅拌，将式(Ⅰ-a-2)化合物氧化成式(Ⅰ-a-3)化合物，或者进一步氧化成式(Ⅰ-a-4)化合物，并且，进一步需要时，也可在反应惰性溶剂中用羧酸或其合适的衍生物对式(Ⅰ-a-2)化合物进行O-酰基化；然后，进一步需要时，用适当的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒盐；或者相反地，用碱处理，将该盐形式转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构形式。