[发明专利]新的2，9-二取代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法

说明书

美国专利4，804，663描述了一些具有抑制精神活性的被4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分取代的3-哌啶基-1，2-苯并异唑类化合物。

本发明的化合物与上述化合物的区别在于，本发明化合物在4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分的9-位上带有特殊的取代基，它们具有改进的抑制精神性质，特别地，它们可用于治疗急性精神病。

本发明涉及新的具有下式结构的2，9-二取代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮类化合物，它们的可药用的酸加成盐以及它们的立体化学异构形式，

式中Alk表示C_1-4烷二基，

D为下列各式的双环杂环，

式中R¹表示C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、甲醛基、羧基、或C_1-10烷基羰氧基C_1-4烷基;

各R²表示氢或C_1-4烷基;

R³表示C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基;

R⁴表示C_1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。

在上述定义中，C_1-4烷二基是指具有1-4个碳原子的二价的直链和支链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支链异构体;C_1-3烷基是指具有1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基;C_1-4烷基是指C_1-3烷基及其具有4个碳原子的高级同系物，例如，丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。

式（Ⅰ）化合物中的一小组令人感兴趣的化合物是其中D为式（b）或（c）的双环杂环的那些化合物。

特殊的化合物是那些化合物，其中Alk为1，2-乙二基，R²为甲基，R³表示C_1-4烷基、羟甲基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基，R⁴为C_1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。

式（Ⅰ）化合物中另一小组特别令人感兴趣的化合物是其中D为式（a）双环基的那些化合物。

特殊的化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中Alk为1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基;和/或R²为氢或甲基。

本发明中更特殊的化合物是那些特殊的化合物，其中Alk为1，2-乙二基;和/或R¹为C_1-4烷基，特别是甲基。

本发明中最令人感兴趣的化合物选自3-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮及其可药用的酸加成盐。

本发明化合物在其结构中可以具有不对称碳原子。这一中心的绝对构型可由立体化学描述符R和S表明。该R和S的定义符合于Pure    Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则。除非另有述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。显然，式（Ⅰ）化合物的各种立体化学异构形式都包含在本发明的范围内。

通常，式（Ⅰ）化合物可按技术上已知的N-烷基化方法用式（Ⅲ）的烷基化试剂对式（Ⅱ）的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑进行N-烷基化反应来制备。