[发明专利]新的哒嗪胺衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了式(I)所示的具有抗病毒作用的新哒嗪胺衍生物，含有这些起活性成分作用的化合物的组合物，以及在患有病毒性疾病的温血动物体内破坏病毒或阻止病毒生长的方法。本发明还介绍了制备所说化合物和组合物的方法。所说式(I)，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，G，Alk，和X的定义详见说明书。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：式中，R1是氢，C1-6烷基，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，单或二(C1-6烷基)氨基，氰基，C1-6烷氧基，芳基氧基，芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，芳基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基或芳基；R2和R3各自分别为氢或C1-4烷基，或者R2和R3结合形成式-CH=CH-CH=CH-两价基，G是下式所示两价基残基(a-1)至(a-5)中的两个碳原子可以与C2-4亚烷残基形成桥键，m和n各自分别为1至4的整数，其前提是，在两价基(a-1)至(a-5)中，m和n的总和是3，4或5；R7是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；AlK是C1-6亚烷基；X是O，S，NR8或直接键，该R8是氢或C1-6烷基；R4，R5，R6各自分别是氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤素，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，巯基，或三氟甲基，此外，与R4，R5定义无关，R6也可以是由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或2-噁唑基；由一个或多个C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代基任意取代的5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基或4H-1，3嗪-2-基；或式(b)残基式中，Z1是O，S，NR9，CH2或者是直接键；Z2是O，S，NR10或直接键；Y是O，S，或NR11；所说R9，R10和R11各自分别是氢或C1-6烷基；所说R12是氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基或者是单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或者当Z1是直接键或CH2时，Y是O，并且Z2是直接键，R12也可以是卤素或肼基；和芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，所以取代基各自分别选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基和C1-6烷氧基羰基；上述取代的前提是：当X是直接键时，R6不是氢，卤素，C1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-6烷氧基，羟基或C1-6烷氧基羰基，该方法的特征在于：a)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅲ)哒嗪将式(Ⅱ)胺N-烷化，式(Ⅱ)为：式中，R4，R5，R6，alk和x的定义同上，式(Ⅲ)为：式中R1，R2和R3的定义同上，w代表反应活性离去基团，b)根据需要，于惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅳ)哒嗪胺衍生物将式(Ⅴ)苯酚，苯硫醇或苯胺烷化，制得式(Ⅰ-b)化合物，式(Ⅴ)为式中，R4，R5，R6的定义同上，X1代表X不是直接键，式(Ⅳ)为式中R1，R2，R3，Alk和G的定义同上，W是反应活性离去基团，式(Ⅰ-b)为式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，G和Alk的定义同上，X1代表O，S或NR8；c)在惰性溶剂中，在氮烯二酸二乙基酯和三苯基膦存在下，将式(Ⅶ)苯酚或苯硫醇与式(Ⅵ)醇反应，制得式(Ⅰ-b-1)化合物，式(Ⅶ)为式中R4，R5，R6的定义同上，X2代表X为氧或硫，式(Ⅵ)为式中R1，R2，R3，G和Alk的定义同上，式(Ⅰ-b-1)为式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，G、Alk和X2的定义同上；e)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅺ)试剂将式(Ⅹ)胺N-烷化，制得式(Ⅰ-c)化合物，式(Ⅹ)为式中R1，R2，R3的定义同上，G1代表G为式(a-5)的两价基，式(Ⅺ)为式中R4，R5，R6，Alk和X的定义同上，W是反应活性离去基团，式(Ⅰ-c)为式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Alk和X的定义同上，G1代表式(a-5)的两价基；f)在还原剂存在下，用式(Ⅻ)酮或醛将式(Ⅹ)胺还原N-烷化，制得式(Ⅰ-c)化合物，式(Ⅹ)为式中R1，R2，R3和G1的定义同上式(Ⅻ)为式中R4，R5，R6和X的定义同上，O=Alk1-代表由氧取代其中两个同位氢原子的H-Alk-基；或者按已知的官能团转换法任意地将式(Ⅰ)化合物彼此转换，以及，根据需要用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸成盐，或反之，用碱处理，将该酸成盐转化成游离碱；和/或制备它们的立体化学异构体。