[发明专利]新的哒嗪胺衍生物的制备方法

权利要求书

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的酸成盐或立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：

式中，

R¹是氢，C_1-6烷基，卤素，羟基，巯基，三氟甲基，氨基，单或二(C_1-6烷基)氨基，氰基，C_1-6烷氧基，芳基氧基，芳基C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，芳基硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基羰基或芳基；

R²和R³各自分别为氢或C_1-4烷基，或者R²和R³结合形成式-CH=CH-CH=CH-两价基，

G是下式所示两价基

残基(a-1)至(a-5)中的两个碳原子可以与C_2-4亚烷残基形成桥键，m和n各自分别为1至4的整数，其前提是，在两价基(a-1)至(a-5)中，m和n的总和是3，4或5；

R⁷是氢，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基；

AlK是C_1-6亚烷基；

X是O，S，NR⁸或直接键，该R⁸是氢或C_1-6烷基；

R⁴，R⁵，R⁶各自分别是氢，C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，卤素，氨基，氰基，硝基，C_1-6烷氧基，羟基，C_1-6烷硫基，巯基，或三氟甲基，此外，与R⁴，R⁵定义无关，R⁶也可以是由一个或多个C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基取代基任意取代的4，5-二氢-2-噁唑基或2-噁唑基；由一个或多个C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基取代基任意取代的5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基或4H-1，3嗪-2-基；或式(b)残基

式中，Z¹是O，S，NR⁹，CH₂或者是直接键；

Z²是O，S，NR¹⁰或直接键；

Y是O，S，或NR¹¹；

所说R⁹，R¹⁰和R¹¹各自分别是氢或C_1-6烷基；所说R¹²是氢，C_1-6烷基，芳基，C_3-6环烷基，芳基C_1-6烷基，C_3-6环烷基C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6炔基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基或者是单或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基，或者当Z¹是直接键或CH₂时，Y是O，并且Z²是直接键，R¹²也可以是卤素或肼基；和

芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，所以取代基各自分别选自卤素，C_1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C_1-6烷氧基，羟基和C_1-6烷氧基羰基；

上述取代的前提是：当X是直接键时，R⁶不是氢，卤素，C_1-6烷基，三氟甲基，硝基，氨基，C_1-6烷氧基，羟基或C_1-6烷氧基羰基，

该方法的特征在于：

a)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅲ)哒嗪将式(Ⅱ)胺N-烷化，

式(Ⅱ)为：

式中，R⁴，R⁵，R⁶，alk和x的定义同上，

式(Ⅲ)为：

式中R¹，R²和R³的定义同上，w代表反应活性离去基团，

b)根据需要，于惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅳ)哒嗪胺衍生物将式(Ⅴ)苯酚，苯硫醇或苯胺烷化，制得式(Ⅰ-b)化合物，式(Ⅴ)为

式中，R⁴，R⁵，R⁶的定义同上，X¹代表X不是直接键，

式(Ⅳ)为

式中R¹，R²，R³，Alk和G的定义同上，W是反应活性离去基团，

式(Ⅰ-b)为

式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，G和Alk的定义同上，X¹代表O，S或NR⁸；

c)在惰性溶剂中，在氮烯二酸二乙基酯和三苯基膦存在下，将式(Ⅶ)苯酚或苯硫醇与式(Ⅵ)醇反应，制得式(Ⅰ-b-1)化合物，式(Ⅶ)为

式中R⁴，R⁵，R⁶的定义同上，X²代表X为氧或硫，

式(Ⅵ)为

式中R¹，R²，R³，G和Alk的定义同上，

式(Ⅰ-b-1)为

式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，G、Alk和X²的定义同上；

e)根据需要，在惰性溶剂中，在碱存在下，在升高的温度下，用式(Ⅺ)试剂将式(Ⅹ)胺N-烷化，制得式(Ⅰ-c)化合物，式(Ⅹ)为

式中R¹，R²，R³的定义同上，G¹代表G为式(a-5)的两价基，

式(Ⅺ)为

式中R⁴，R⁵，R⁶，Alk和X的定义同上，W是反应活性离去基团，式(Ⅰ-c)为

式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，Alk和X的定义同上，G¹代表式(a-5)的两价基；

f)在还原剂存在下，用式(Ⅻ)酮或醛将式(Ⅹ)胺还原N-烷化，制得式(Ⅰ-c)化合物，式(Ⅹ)为

式中R¹，R²，R³和G¹的定义同上

式(Ⅻ)为

式中R⁴，R⁵，R⁶和X的定义同上，O=Alk¹-代表由氧取代其中两个同位氢原子的H-Alk-基；

或者按已知的官能团转换法任意地将式(Ⅰ)化合物彼此转换，以及，根据需要用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸成盐，或反之，用碱处理，将该酸成盐转化成游离碱；和/或制备它们的立体化学异构体。