[其他]新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法

摘要

具有抗组胺作用的新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐的制备方法，以及含有这些化合物的组合物，和治疗热血动物变应性疾病的方法。

主权项

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或其立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：式中：-A1=A2-A3=A4-为下列结构的二价残基：-CH=CH-CH=CH-(a-1)，-N=CH-CH=CH-(a-2)，-CH=N-CH=CH-(a-3)，-CH=CH-N=CH=(a-4)，-CH=CH-CH=N-(a-5)，-N=CH-N=CH-(a-6)，或-CH=N-CH=N-(a-7)，上述基(a-1)～(a-7)中，彼此不同的一个或两个氢原子可由下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基或羟基，R1是氢，任意地由Ar2取代的C2-6链烯基，C3-6炔基，Ar1，或者是任意地由下列基团取代的C1-6烷基，这是基团包括：Ar1，羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，Ar2-氧基羰基或Ar-C1-6烷氧基羰基，G是O，S或NR2，该R2是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或Ar2-C1-6烷基，B是NR3，CH2，O，S，SO，或SO2，该R3是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或Ar3-C1-6烷基，R是氢或C1-6烷基，n是0，1或2，L是氢，由Ar2，C1-12烷基任意取代的C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，Ar2-C1-6烷氧基羰基，Ar2-羰基，Ar2-磺酰基，C3-6环烷基，C2-6链烯基，和下式所示的基团：-Alk-R4(b-1)-Alk-Y-R5(b-2)(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4)，其中R4年Ar2，Het，氰基，异氰酸基，硫代异氰酸基，Ar2-磺酰基或卤素，R5是氢，Ar2，Het或任意地卤素，Ar2，或Het取代的C1-6烷基，R6是氢，Ar2，Het或任意地由卤素，Ar2或Het取代的C1-6烷基，R7是Ar2或萘基，Y是O，S，NR8，该R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，或Ar2-羰基，Z1和Z2分别是O，S，NR9或者是一直接连接键，该R9是氢或C1-6烷基，X是O，S或NR10；该R10为氢，C1-6烷基或氰基，每个AlK分别为C1-6亚烷基，Het是含1至4个杂原子的5元或6元杂环，所说杂原子选自氧硫，氮，其前提是所含氧或硫的数目不得大于2，所说5元或6元杂环可以任意地与同样含1，2，3或4个杂原子的5元或6元杂环并合，后者的杂原子选自氧，硫，氮，其前提同样是该杂环所含氧或硫的数目不得大于2，并且，所说Het为双环系统时，该双环可以任意地由多至6个的取代基取代，而所说Het为单环时，该单环可以任意地由多至3个取代基取代，所说Het的取代基选自：式=X二价基，卤素，异氰酸基，硫代异氰酸基，硝基，式-A基，式-Y-A基，或式-Z1-C(=X)-Z2-A基，其中=X各自与前文限定的X含意相同，并且X是氢，Ar2或任意地由Ar2，C1-6烷氧基，Ar2-O，羟基，或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，而Y，Z1，Z2各自与前文限定的Y，Z1，Z2的含意相同，其前提是：(i)当在-Y-A基中，A为氢时，Y不能是直接连接链，或(ii)当在-Z1-C(=X)-Z2-A中A是氢，并且Z1是NR9，O或S时，Z2不能是O或S，Ar1选自：由1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基分别选自囟素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单一和二-(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，任意地由C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基，和Ar2选自多至3个取代基任意取代的苯基，这些取代基分别选自：囟素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单一和二-(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基，该方法的特征在于：I.式(II)哌啶，吡咯烷或六氢－1H-吖庚因在反应惰性介质中与式(III)芳二胺反应，该反应过程中在某些情况下通过形成式(II-a)中间体，后者既可以就地环合，也可以经过分离，纯制后再环合，得到所需要的式(I)化合物，式(II)为：式中X3是O，S或NH，W是反应活性离去基团，式(III)为：其中R1，G，-A1=A2-A3-A4-的定义如前所述，式(II-a)为：其中L，R，B，G，-A2=A2-A3=A4-的定义如前所述，II.在反应惰性溶剂中，如有必要如入还原剂，式(IV)哌啶，吡咯烷或六氢－1H-吖庚因与式(V)中间体反应，式(IV)为：其中L，R的定义如前所述，式(V)为：式中：i)E1是式-B-M基，其中M是氢或碱金属或碱土金属，而E2是式-W基，或ii)E1是式-W1基，E2是式M-B-基，或iii)E1是式-CH2-W1基，E2是式-M基，由此制备下列式(I-a)化合物：iv)E1是式-M基，E2是式-CH2-W1基，由此制得式(I-a)化合物，或v)E1是式=O基，E2是式R3-NH-基，由此制得下列式(I-b)化合物：式(I-a)和(I-b)中，L，R，G，R1，-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，或III.在反应惰性溶剂中，式(VII)中间体与卤代烷，金属氧化物或金属盐环化脱硫，式(VII)为：该中间体原由式(VI)异硫氰化物与式(III)二胺缩合而得，式(VI)为：是中L，R，n的定义如前所述，IV.在反应惰性介质中，用式中W1为反应活性离去基团的式(X)试剂将式(VIII)中间体N－烷化，式(VIII)为：式(IX)为：W1-AlK-G=R1(IX)并且L，R，n，B，-A1-A2-A3=A4-定义如前所述，V.a)在反应惰性介质中，用式L1-W1(X)试剂，将式H-D(I-d)化合物N－烷化，由此制得式L1-D(I-c)化合物，其中L1是前文字义的L，其前提是它不能是氢，b)在反应惰性溶剂中，用式L2=O酮或醛将式H-D(I-d)化合物还原N－烷化，由此制得式L2-H-D-(I-c-l)化合物，所说L2=O是式L2H2中两个成对的氢原子被=O取代了的中间体，式L2H-D中，L2包括C3-6环亚烷基，C1-2亚烷基，R4-C1-6亚烷基，R5-Y-C1-6亚烷基，R6-Z2-C(=X)-Z1-C1-6亚烷基在内的双取代二价基，c)在反应惰性溶剂中，用式中R5-a是Ar2或Het或式R5-a-W1(XII)中间体将式H-Y-AlK(I-c-3)烷化，由此制得式R5-a-Y-AlK-D(I-c-2)化合物，d)在反应惰性溶剂中，用式W1-AlK-D(I-c-4)化合物将式中R5-a是Ar2或Het的式R5-a-Y-H(XIII)中间体烷化，由此制得化(I-c-2)化合物，e)在反应惰性溶剂中，由式X=C=N-AlK-D(I-c-6)化合物与式R6-Z2-a-H(XIV)试剂反应，式中Z2-a定义与前述Z2含意相同，其前提为它不能是直接连接链，由此制得了式R6-Z2-a-C(=X)-NH-AlK-D(I-c-5)化合物，f)在反应惰性溶剂中，由式R6-N=C=X=X(XV)异氰酸酯或硫代异氰酸酯与式H-N1-a-AlK-D(I-c-8)化合物反应，式中Z1-a定义与前述Z1-a定义相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得式R6-NH-C(=X)-Z1-a-AlK-D(I-c-7)化合物，g)在反应惰性溶剂中，由式R6-(C=X)-OH(XVI)试剂与(I-c-8)反应，(如有必要将(XIV)中的-OH转化成反应活性离去基团)，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下，(XVI)与(I-c-8)反应，由此制得式化合物R6-C(=X)-Z1-a-AlK-D(I-c-9)化合物，h)在反应惰性溶剂中，由式L3-C2-6亚烯基-H(XVII)亚烯基与式(I-d)化合物反应，式中L3是Ar2，Het，Ar2-磺酰基或是式R6-Z2-C(=X)-基，由此制得式L3-C2-6亚烷基-D(I-c-10)，i)在反应惰性溶剂中，由式试剂与式(I-d)化合物反应，其中R25是氢或R7-O-CH2-基，由此制得式R25-CH(OH)-CH2-D(I-c-11)化合物，或j)在惰性反应溶剂中，式(I-c-13)化合物与卤代烷，金属氧化物或金属盐反应，环化脱硫，由此制得式(I-c-12)化合物，式(I-c-13)为：式(I-c-12)为：式中G5和R22定义如前所述，其中D代表下式基团：式中-A1=A2-A3=A4-，B，G，R，R1，n的定义如前所述，或者按先有技术基团转化方法将式(I)化合物彼此转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(I)化合物转换成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或反之，用适宜的碱处理，将该酸加成盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体。