[发明专利]一种恩曲他滨的制备方法

摘要

本发明提供一种恩曲他滨的制备方法，该制备方法以(S)‑(+)‑扁桃酸为手性助剂，与卤乙醛缩二醇缩合，经水解后与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯，此中间体经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，最终水解制得恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

主权项

1.一种恩曲他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在催化剂和溶剂的条件下，(S)‑(+)‑扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应，生成扁桃酸酯类化合物；2)在溶剂的条件下，所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合，生成扁桃酸二酯类化合物；3)在催化剂和溶剂的条件下，所述扁桃酸二酯类化合物水解后，与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯；4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯经卤化试剂卤化，生成反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯；5)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，生成反式5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基酯；6)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基酯经水解，重结晶，得到恩曲他滨。