[发明专利]一种恩曲他滨的制备方法

说明书

本发明提供一种恩曲他滨的制备方法，该制备方法以(S)‑(+)‑扁桃酸为手性助剂，与卤乙醛缩二醇缩合，经水解后与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯，此中间体经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，最终水解制得恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的制备方法。

背景技术

核苷类似物及其衍生物是一种重要的核苷类逆转录酶抑制剂，对人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)具有良好的抗病毒活性，其代表药物有恩曲他滨和拉米夫定。恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是由美国Gilead Science公司研制，于2003年7月首次在美国上市。其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮，其化学结构如下所示：

目前关于恩曲他滨的制备方法较多，但在现有恩曲他滨合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，对工艺设备要求高，反应的选择性差，收率较低；原料价格昂贵，使其合成成本高；原料参与反应后难分离，且容易对环境造成较大污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的制备方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、收率低、工艺复杂、手性底物不易脱除的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种恩曲他滨的制备方法，包括以下步骤：

1)在催化剂和溶剂的条件下，(S)-(+)-扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应，生成扁桃酸酯类化合物；

2)在溶剂的条件下，所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合，生成扁桃酸二酯类化合物；

3)在催化剂和溶剂的条件下，所述扁桃酸二酯类化合物水解后，与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯经卤化试剂卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；

5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯；

6)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯经水解，重结晶，得到恩曲他滨。

可选地，所述步骤1)中所述(S)-(+)-扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-2.4)∶(1-2.4)；所述步骤1)中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为-20-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为20-60℃，反应时间为2-8h。。

可选地，所述步骤1)中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种，所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、喹啉、二异丙基乙基胺中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。

可选地，所述步骤2)中所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为4-18h。