[发明专利]一种分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法

摘要

本发明公开了一种分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，属于特异性药物研发领域。本发明方法第一步建立所研究的一类蛋白的非冗余结构数据库；第二步根据蛋白结构，识别非冗余结构数据库中所有蛋白的结合口袋；第三步通过LD和SD对所有结合口袋进行重合性分析，找出在组水平上的保守性结合口袋；再对所有组的组保守性结合口袋进行重合性分析，从而找出在组水平上保守但在所研究的一类蛋白水平上表现特异性的结合口袋；第四步分析计算蛋白质分子网络中的接近中心性来进一步判断第三步中识别的特异性结合口袋成为药物结合靶点的潜在性。本发明方法解决了目前无法有效预测特异性靶向药物结合位点的问题，对特异性靶向新药的开发有重要的作用。

主权项

1.一种分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)构建一类蛋白的非冗余结构数据库根据所研究的一类蛋白的UniProt ID，在PDB结构数据库中获得其X衍射晶体结构；在PDB结构数据库中，如果一个蛋白有多个X衍射晶体结构，则选择分辨率最高的X衍射晶体结构，从而使每个蛋白只有一个X衍射晶体结构；然后去除分辨率低的蛋白X衍射晶体结构，得到一类蛋白的非冗余结构数据库；(2)识别蛋白结合口袋首先，用多序列比对方法将非冗余结构数据库中的蛋白根据序列同源性分组，在每组蛋白中随机选取一个蛋白的X衍射晶体结构作为模板；随后将每组蛋白中的其他蛋白结构与模板蛋白结构进行结构比对并重新保存每个蛋白结构的坐标；然后优化所有蛋白的晶体结构；最后识别所有蛋白的结合口袋，建立结合口袋数据库，记录结合口袋的位置和结构信息；(3)分析识别特异性结合口袋根据结合口袋的位置特征和形状特征，对结合口袋进行分类，识别特异性结合口袋；用位置距离LD量化口袋位置的相似性，公式如下：其中x₁、y₁、z₁和x₂、y₂、z₂分别是两个口袋的几何中心坐标；当两个口袋的LD小于某个截断值，则两个口袋位置相近；用形状距离SD量化口袋形状的相似性，公式如下：其中V₁、S₁、D₁和V₂、S₂、D₂分别是两个口袋的体积、表面积和深度；当两个口袋的SD小于某个截断值，则两个口袋形状相似；对于一组蛋白，如果其中某些蛋白都有一个口袋与模板蛋白的一个口袋的位置相近且形状相似，则称这类口袋为重合口袋；如果某一类重合口袋的个数大于这组蛋白个数的80％，则认为这个口袋在这组蛋白中是保守的，并称这类结合口袋为组保守性结合口袋；然后利用LD和SD分析所有蛋白组的组保守性结合口袋的重合性，如果有一个蛋白组的组保守性结合口袋都与其他蛋白组的一个组保守性结合口袋重合，则认为在所研究的一类蛋白中，这个组保守性结合口袋是保守的，简称为保守性结合口袋；否则，认为在所研究的一类蛋白中，这个组保守性结合口袋是特异性的，简称为特异性结合口袋。