[发明专利]一种分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法

权利要求书

1.一种分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)构建一类蛋白的非冗余结构数据库

根据所研究的一类蛋白的UniProt ID，在PDB结构数据库中获得其X衍射晶体结构；在PDB结构数据库中，如果一个蛋白有多个X衍射晶体结构，则选择分辨率最高的X衍射晶体结构，从而使每个蛋白只有一个X衍射晶体结构；然后去除分辨率低的蛋白X衍射晶体结构，得到一类蛋白的非冗余结构数据库；

(2)识别蛋白结合口袋

首先，用多序列比对方法将非冗余结构数据库中的蛋白根据序列同源性分组，在每组蛋白中随机选取一个蛋白的X衍射晶体结构作为模板；随后将每组蛋白中的其他蛋白结构与模板蛋白结构进行结构比对并重新保存每个蛋白结构的坐标；然后优化所有蛋白的晶体结构；最后识别所有蛋白的结合口袋，建立结合口袋数据库，记录结合口袋的位置和形状信息；

(3)分析识别特异性结合口袋

根据结合口袋的位置特征和形状特征，对结合口袋进行分类，识别特异性结合口袋；

用位置距离LD量化口袋位置的相似性，公式如下：

其中x₁、y₁、z₁和x₂、y₂、z₂分别是两个口袋的几何中心坐标；当两个口袋的LD小于某个截断值，则两个口袋位置相近；

用形状距离SD量化口袋形状的相似性，公式如下：

其中V₁、S₁、D₁和V₂、S₂、D₂分别是两个口袋的体积、表面积和深度；当两个口袋的SD小于某个截断值，则两个口袋形状相似；

对于一组蛋白，如果其中某些蛋白都有一个口袋与模板蛋白的一个口袋的位置相近且形状相似，则称这类口袋为重合口袋；如果某一类重合口袋的个数大于这组蛋白个数的80％，则认为这个口袋在这组蛋白中是保守的，并称这类结合口袋为组保守性结合口袋；然后利用LD和SD分析所有蛋白组的组保守性结合口袋的重合性，如果有一个蛋白组的组保守性结合口袋都与其他蛋白组的一个组保守性结合口袋重合，则认为在所研究的一类蛋白中，这个组保守性结合口袋是保守的，简称为保守性结合口袋；否则，认为在所研究的一类蛋白中，这个组保守性结合口袋是特异性的，简称为特异性结合口袋。

2.根据权利要求1所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：步骤(1)中，去除分辨率低的蛋白X衍射晶体结构为去除分辨率值大于的蛋白X衍射晶体结构。

3.根据权利要求1所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：步骤(2)中，使用SWISS-MODEL工具优化所有蛋白的晶体结构。

4.根据权利要求1所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：步骤(2)中，使用DoGSiteScorer识别所有蛋白的结合口袋。

5.根据权利要求1所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：步骤(3)中，结合口袋的位置特征和形状特征的聚类截断参数分别为和2.5。

6.根据权利要求1-5任一项所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：包括量化特异性结合口袋成为药物结合口袋的潜在性步骤：

首先将给定的蛋白分子结构转化为蛋白质分子网络模型；网络模型中的节点为蛋白质分子结构中的残基；如果序列上两个非连续的残基重原子之间的最短距离小于则形成网络模型的边；

然后计算蛋白质分子网络的接近中心性，公式为：

其中C(x)节点x的接近中心性值，n是网络中节点的个数，式中∑d(x，y)是节点x和任何其他节点y之间的最短路径之和；

结合口袋的接近中心性为结合口袋中所有残基接近中心性的平均值，结合口袋的接近中心性越大，其为潜在药物结合口袋的潜在性越大。

7.根据权利要求6所述的分析识别蛋白质特异性药物结合口袋的方法，其特征在于：计算接近中心性中，网络之间的最短路径用Floyd-Warshall算法计算。