[发明专利]可用于治疗胃肠道病症的化合物

摘要

本公开涉及用于治疗与液体潴留或盐超负荷相关的病症的化合物和方法，所述病症如心力衰竭(特别是充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾病、肝病和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留。本公开还涉及用于治疗高血压的化合物和方法。本公开还涉及用于治疗胃肠道病症、包括治疗或减轻与胃肠道病症相关的疼痛的化合物和方法。

主权项

1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：连接基是‑R¹³‑(CHR¹³)_p‑[Y‑(CH₂)_r]_s‑Z‑R¹³‑(CH₂)_t‑Z‑；X是键、H、N、O、CR¹¹R¹²、CR¹¹、C、‑NHC(O)NH‑、‑(CHR¹³)_p‑或C₃‑C₆环烷基；W在每次出现时独立地为S(O)₂、C(O)或‑(CH₂)_m‑；Z在每次出现时独立地为键、C(O)或‑C(O)NH‑；Y在每次出现时独立地为O、S、NH、N(C₁‑C₃烷基)或‑C(O)NH‑；Q是键、NH、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHC(O)N(CH₃)‑或‑NHC(O)NH‑(CHR¹³)；m是1至2的整数；n是1至4的整数；r和p在每次出现时独立地为0至8的整数；s是0至4的整数；t是0至4的整数；u是0至2的整数；R¹和R²独立地为H，C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₄‑C₈环烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₈环烷基，杂环基，芳基，含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素、OH、CN、‑NO₂、氧代基、‑SR⁹、‑OR⁹、‑NHR⁹、‑NR⁹R¹⁰、‑S(O)₂N(R⁹)₂‑、‑S(O)₂R⁹、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹S(O)₂R¹⁰、‑S(O)R⁹、‑S(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁸S(O)R⁹、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₄‑C₈环烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₈环烷基、杂环基、杂环、芳基或杂芳基取代；或者R¹和R²与它们所连接的氮一起可形成含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选被一个或多个卤素、OH、CN、‑NO₂、氧代基、‑SR⁹、‑OR⁹、‑NHR⁹、‑NR⁹R¹⁰、‑S(O)₂N(R⁹)₂‑、‑S(O)₂R⁹、‑C(O)R⁹、‑C(O)OR⁹、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹S(O)₂R¹⁰、‑S(O)R⁹、‑S(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹S(O)R¹⁰、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₄‑C₈环烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₈环烷基、杂环基、杂环、芳基或杂芳基取代；R³和R⁴独立地为卤素、OH、CN、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基或‑C(O)NR⁹R¹⁰；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H，卤素，OH.CN，‑NO₂，C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₄‑C₈环烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₈环烷基，杂环基，芳基，含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，‑SR⁹，‑OR⁹，‑NHR⁹，‑NR⁹R¹⁰，‑S(O)₂N(R⁹)₂‑，‑S(O)₂R⁹，‑C(O)R⁹，‑C(O)OR⁹，‑NR⁹S(O)₂R¹⁰，‑S(O)R⁹，‑S(O)NR⁹R¹⁰，‑NR⁸S(O)R⁹；R⁹和R¹⁰独立地为H，C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₄‑C₈环烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₈环烷基，杂环基，芳基或含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基R¹¹和R¹²独立地为H、C₁‑C₆烷基、OH、NH₂、CN或NO₂；R¹³在每次出现时独立地为键、H、C₁‑C₆烷基、C₄‑C₈环烯基、C₃‑C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R¹⁹取代；R¹⁴在每次出现时独立地为H、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆卤代烷基；或者R⁶和R¹⁴与它们所连接的原子一起可在每次出现时独立地结合形成5至6元杂环基，其中每个C₃‑C₈环烷基或杂环基任选被一个或多个R¹⁹取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的原子一起可在每次出现时独立地结合形成C₃‑C₈环烷基，杂环基，芳基或含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选被一个或多个R¹⁹取代；R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸在每次出现时独立地为H、OH、NH₂或C₁‑C₃烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R¹⁹取代；且R¹⁹在每次出现时独立地为H、OH、NH₂、氧代基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆H卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基；条件是：(1)当X是H时，n是1；(2)当X是键、O或CR¹¹R¹²时，n是2；(3)当n是3时，X是CR¹¹或N；(4)当n是4时，X是C；(5)此时Q或X中只有一个是‑NHC(O)NH‑，(6)R¹和R²与它们所连接的氮一起不能形成吡咯烷基；(7)当R¹和R²是甲基，R³和R⁴是卤素，且R⁵和R⁸是H时，连接基不是(8)当R¹和R²与它们所连接的氮一起形成哌啶基，R³和R⁴是卤素，且R⁵和R⁸是H时，连接基不是以及(9)当R¹和R²与它们所连接的氮一起形成3‑氨基哌啶‑1‑基，R³和R⁴是卤素，且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸是H时，连接基不是