[发明专利]含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途

摘要

本发明涉及含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

主权项

1.下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，上述式(I)中，表示单键或双键；X‑表示阴离子；M表示以下结构：R^5a、R^5b及R^5c分别独立地选自：C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基、或R^5a、R^5b与其连接的N⁺共同形成3‑10元杂环基；其中所述的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、‑S(O)_pR^m、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、‑(O‑C_1‑4亚烷基)_n‑OR^h、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6亚烷基‑、‑COOR^h、‑N(R^g)₂、‑NR^gCOR^h、‑CON(R^g)₂、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基的取代基取代；所述R⁶选自氢、氘、卤素、羟基、‑COOR^h、‑N(R^g)₂、‑NR^gCOR^h、‑CON(R^g)₂、‑S(O)_pR^m、氰基、C_1‑6烷基、烷氧基；所述L³选自键、C_1‑6亚烷基、C_2‑6亚烯基，所述C_1‑6亚烷基、C_2‑6亚烯基任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6烷氧基和卤代C_1‑6烷基的取代基取代；部分选自以下结构：R⁰选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、‑C_1‑3亚烷基‑C_1‑4烷氧基、卤代烷基、C_3‑6环烷基；L¹选自：键、C_1‑6亚烷基、C_3‑10亚环烷基、3‑10元亚杂环基、C_6‑10亚芳基、5‑10元亚杂芳基；所述3‑10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR⁷、O、P和S(O)_P的环成员，所述5‑10元亚杂芳基含有一个或多个选自N、NR⁷、O和S(O)_P的环成员；所述C_1‑6亚烷基、C_3‑10亚环烷基、C_6‑10亚芳基、3‑10元亚杂环基、5‑10元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、‑C_1‑6亚烷基‑C_1‑6烷氧基、‑C(O)C_1‑4烷基、‑COOR^h、‑N(R^g)₂、C_3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、‑CON(R^g)₂、和‑NR^gCO₂R^h的取代基取代；R¹选自：H、‑COOR^h、‑N(R^g)₂、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、‑CON(R^g)₂、‑CO‑(O‑C_1‑4亚烷基)_n‑OR^h、‑CO‑(O‑C_1‑4亚烷基)_n‑N(R^g)₂、‑NR^gCO₂R^h、‑C_1‑4亚烷基‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑O‑CO₂‑C_1‑4烷基；所述3‑10元杂环基含有一个或多个选自N、NR⁷、O、P和S(O)_P的环成员，所述5‑10元杂芳基含有一个或多个选自N、NR⁷、O和S(O)_P的环成员；所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、‑C(O)C_1‑4烷基、‑COOR^h、‑N(R^g)₂、‑CON(R^g)₂、‑NR^gCO₂R^h和C_3‑10环烷基和3‑10元杂环基的取代基取代；R²选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、‑CH₂NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂‑OC_1‑4烷基、‑C(O)C_1‑4烷基、‑CONH₂、5‑7元杂环基和5‑6元杂芳基；R³选自氢原子、卤素和C_1‑4烷基；L²选自：键、亚烯基、C_3‑6亚环烷基、5‑6元亚杂环基、5‑6元亚杂芳基，所述5‑6元亚杂环基、5‑6元亚杂芳基含有1‑4个选自N、NR⁷、O和S(O)_P中的环成员；所述亚烯基任选被烷基、卤代烷基取代；所述C_3‑6亚环烷基、5‑6元亚杂环基、5‑6元亚杂芳基任选被一个或多个选自氘、羟基、氰基、＝O、‑N(R^g)₂、C_1‑6卤代烷基、卤素、‑C_1‑4亚烷基‑OH、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷氧基和‑C(O)C_1‑4烷基的取代基取代；A选自：C_3‑10亚环烷基、C_6‑10亚芳基、3‑10元亚杂环基、5‑10元亚杂芳基；所述3‑10元亚杂环基、5‑10元亚杂芳基含有1‑4个选自N、NR⁷、O和S(O)_P中的环成员；所述C_3‑10亚环烷基、C_6‑10亚芳基、3‑10元亚杂环基、5‑10元亚杂芳基任选被一个或多个选自H、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑4卤代烷氧基、‑CH₂N(R^g)₂、‑CO(C_1‑4烷基)、‑CON(R^g)₂、‑COOR^h、5‑7元杂环基和5‑6元杂芳基的取代基取代；R⁴选自H、C_3‑10环烷基、C_6‑10芳基、3‑10元杂环基、5‑10元杂芳基；所述3‑10元杂环基、5‑10元杂芳基含有1‑4个选自N、NR⁷、O和S(O)_P中的环成员；所述C_3‑10环烷基、C_6‑10芳基、3‑10元杂环基、5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑4卤代烷氧基、‑CH₂N(R^g)₂、‑CO(C_1‑4烷基)、‑CON(R^g)₂和‑COOR^h的取代基取代；R⁷各自独立地选自：H、C_1‑4烷基、‑CO(C_1‑4烷基)、‑COCF₃、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑C(O)NH‑(C_1‑4烷基)‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑4亚烷基)CO₂(C_1‑4烷基)、‑C_1‑4亚烷基‑R^h、‑CO₂R^h、‑C(O)NHR^g；所述R^g各自独立地选自H、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基；且多个R^g彼此之间可以相同或不同；所述R^h各自独立地选自H、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基；且多个R^h彼此之间可以相同或不同；所述R^m选自H、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、3‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基；且多个R^m彼此之间可以相同或不同；n各自独立地表示0、1、2、3或4；p各自独立地表示0、1或2。