[发明专利]一种泛昔洛韦的制备方法

摘要

本发明涉及一种泛昔洛韦的制备方法。本发明所述制备方法，以硝酸胍和丙二酸二乙酯为原料，在碱性条件下关环反应得到2‑氨基‑4,6‑嘧啶二醇，再经羟基氯化得到2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶，后与2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基‑1‑胺反应生成6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺，再同亚硝酸钠在酸性条件下反应得到2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇，最后将还原/脱氯、关环和酯化反应得到泛昔洛韦。本发明解决了目前工艺N‑烷基化反应选择性差、反应中间体需要额外纯化等问题。

主权项

1.一种泛昔洛韦的制备方法，其特在在于，包括以下步骤：第一步 2‑氨基‑4,6‑嘧啶二醇即式5化合物的制备：，以式6所述硝酸胍和丙二酸二乙酯为起始原料，在有机碱的醇溶液中加热脱水关环合成2‑氨基‑4,6‑嘧啶二醇，反应完毕后减压浓缩，向残余物中加入水溶解，随后用稀盐酸酸化反应液，得式5化合物，所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠等常见的强碱，所述醇溶液为C1~C4醇的溶液，反应温度为60~100℃，硝酸胍、丙二酸二乙酯和有机碱的投料摩尔比为1：1~1.2：2~3；第二步 2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶的制备：，将2‑氨基‑4,6‑嘧啶二醇与氯化试剂混合，制备式4化合物2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶，以二氯甲烷与甲醇体积比为10:1的混合溶剂作为展开剂，TLC法检测原料2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶无剩余后，将反应液倒入冰水中淬灭，析出固体产品，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷等，反应溶剂选自非质子性溶剂或不加溶剂；反应温度为60~100℃；第三步 6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺的制备：，以2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶和2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基‑1‑胺为原料，在缚酸剂的存在下，制备式3化合物6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺，其中，2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶与2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基‑1‑胺的投料摩尔比为1：1~2，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾等无机碱，缚酸剂的投料摩尔量为2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶的1~2倍，反应溶剂选自乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺，反应温度为60~100℃；第四步 2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇即式（2）化合物的制备：，将酸性试剂与6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺粗品在搅拌下充分混合，随后加入亚硝酸钠溶液，制备式2化合物2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇，其中，亚硝酸钠的投料量为6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺摩尔量的1~3倍，所述酸性试剂选自甲酸、冰乙酸等有机酸或稀盐酸、稀硝酸，其酸性试剂的摩尔量用量为原料6‑氯‑N4‑（2‑（2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基）乙基）嘧啶‑2,4‑二胺摩尔量的3~4倍，反应温度为60~100℃，反应时间为1~5h；第五步 泛昔洛韦即式1化合物的制备：，本步骤反应分三个阶段进行：第一阶段以2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇为原料，乙酸乙酯作溶剂，在甲酸铵/钯碳体系的作用下完成脱氯和亚硝基的还原；以二氯甲烷与甲醇的体积比为4:1的混合溶剂为展开剂，TLC法检测原料 2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇无剩余后，滤除钯碳和铵盐，滤液经干燥后再次滤除固体，保留滤液；甲酸铵的投料量为原料二醇摩尔量的4~10倍，钯碳投料量为原料2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇质量的0.05~0.1倍；反应温度为60~80℃；；干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁等常规干燥试剂；第二阶段向第一步滤液中加入原甲酸三乙酯和冰乙酸反应，经关环完成嘌呤环的构建；原料2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇与原甲酸三乙酯、冰乙酸的摩尔比为1:1~1.5：1:~1.5；反应温度为为25~35℃；第三阶段向第二步反应液中加入过量的缚酸剂，加入4‑二甲氨基吡啶和乙酸酐，经酯化反应生成泛昔洛韦,所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶，原料2‑(2‑((2‑氨基‑6‑氯‑5‑亚硝基嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)丙烷‑1,3‑二醇与缚酸剂、4‑二甲氨基吡啶、乙酸酐的投料摩尔比为1:3~3.5：0.05~0.1：6；反应温度为20~30℃。