[发明专利]一种非布司他的制备方法

摘要

本发明提供了一种非布司他的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明采用2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本发明合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高产品纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且本发明提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。

主权项

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯；(2)将所述2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯；(3)将所述2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。