[发明专利]一种非布司他的制备方法

权利要求书

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)中间体1：2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成：

向反应瓶中加入250mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入50g 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，58.78g溴代异丁烷，再加入71.16g无水碳酸钾，加料完毕，加热至80℃反应约8h，呈黄色浑浊状；TLC检测反应完全，降至室温，继续降至0℃，加冰水淬灭，剧烈放热升温，缓慢滴加冰水，反应液变粘稠，继续搅拌30min，抽滤，用适量水冲洗器皿，干燥得固体56.7g，收率95.1％，纯度为98.2％；

将所得产物进行进一步纯化：配置EA和PE的混合液，将所得产物和混合液混合后打浆1h，然后进行过滤和干燥，其中EA：PE体积比为2：1，固体：液体总体积＝1g：6ml，纯化后所得产物纯度为99％，收率为90％；

(2)中间体2：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成：

向三口瓶中加入30.0g中间体1，300ml甲酸，搅拌下加入7.8g盐酸羟胺，9.0g甲酸钠，物料加毕，搅拌升温至100℃反应7h，呈黄色透明溶液TLC检测反应完全，降至室温，呈白色浆状，再降温至0～10℃，加冰水稀释，变粘稠，继续搅拌30min，抽滤，干燥得固体28.3g，收率95.2％，纯度为99％，无需进一步纯化；

(3)非布司他粗品的合成:

向三口瓶加入28g中间体2，168ml的乙醇，搅拌下滴加260ml，1mol/L的氢氧化钠溶液，反应液呈黄绿色浆状，45±2℃反应4h，反应完毕后，呈黄色透明溶液，降至室温，再降至0～10℃，滴加1M盐酸调节pH＝2～3，有白色固体析出直接抽滤反应液，用纯化水冲洗反应器皿，干燥得白色固体23.4g，收率91％；

(4)粗品精制：非布司他成品合成

将100g非布司他粗品溶于1000毫升80％乙醇中，升温至回流1h，降至室温，抽滤，干燥得非布司他初步精制品92g，纯度99.4％，收率92％；

将非布司他初步精制品溶于920ml的丙酮中，升温至回流1h，趁热过滤，收集滤液，冷却至5℃析晶抽滤，干燥得白色非布司他成品70g，纯度99.7％，收率：76.1％。