[发明专利]一种非布司他的制备方法

说明书

本发明提供了一种非布司他的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明采用2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本发明合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高产品纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且本发明提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种非布司他的制备方法。

背景技术

痛风(Gout)是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一种异质性疾病，尿酸盐(monosodium urate，MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，其中包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间歇性肾炎和尿酸结石的形成。非布司他可以用于治疗高尿酸血症，作用机制是非布司他为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸的合成产生降尿酸作用，同时非布司他也是黄嘌呤还原酶抑制剂，形成的药物-酶复合物及其稳定，降尿酸作用强。

查阅文献和目前公开发表的专利，选择以先合成噻唑环为原料合成非布司他主要有两种合成路线，其中异丁基化的步骤和氰基化的方法不一样。

其中，路线一的合成路线如下：

路线一以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷进行取代得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，与盐酸羟胺进行醛基的氰基化得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在碱性条件下进行水解得非布司他。

路线二的合成路线如下：

路线二以2-(3-硝基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷取代得2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在催化下加氢将硝基还原成氨基，再与氰化钾反应得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，碱性条件下水解得非布司他。

路线一和路线二对比，其优点在于：1)路线一合成步骤较路线二短，操作安全、简单；路线二中用到氢化反应，反应周期较长，需要用到高压釜，加氢反应条件苛刻。2)路线一中没有用到剧毒性物质，对产品中杂质更能有效控制，路线二中用到氰化物具有毒性，对终产品中氰化物的质量控制要求也较高，对操作人员和环境均有较大危害，不利于工业化大生产。

但是，目前使用路线一进行非布司他的合成，得到的产物的纯度、收率仍然较低，杂质难以控制。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种非布司他的制备方法。本发明提供的制备方法以上述合成路线一为基础，对各个步骤所得中间产物进行处理，并对粗产物进行精制，通过对后处理方法和精制方法的改进，使非布司他的纯度、收率均明显提高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；