[发明专利]一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法

摘要

本发明公开了一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法，它是以β‑环糊精β‑CD为载体，通过肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽和过氧化氢分别刺激响应前药分子中双硫键和草酸酯键裂解，实现抗癌药物喜树碱CPT的释放。其制备方法包括以下步骤：（1）含有功能键的喜树碱单体CPT_GSH、CPT_ROS的制备。(2)药物引发剂β‑CD‑Br的制备。（3）两亲性嵌段聚合物CD‑b‑P(CPT_GSH‑co‑CPT_ROS‑co‑OEGMA)的制备，命名为CP_GR。所得的双响应前药所形成的药物单分子胶束，具有高药物上载量（大于40 wt%），高胶束稳定性，灵敏的刺激响应性，优越的生物相容性，低毒副作用等优势。

主权项

1.一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）CPTGSH单体的制备, 其合成路线如下所示，包括以下步骤:在25℃，2‑10Pa的氩气氛围条件下①将2‑羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，并向该溶液中滴加一定量的三乙胺TEA；将甲基丙烯酰氯分散在无水THF中并在冰浴条件下缓慢滴加到上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行12‑24h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；②将喜树碱CPT和4‑二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中并逐滴加入到上述溶液中，避光反应0.5‑1h；将步骤①得到的含有双硫键的中间体MABHD溶于无水THF中并缓慢滴加至反应体系中，避光反应12‑24h，洗涤纯化得黄色目标产物CPTGSH，产物于25‑30℃真空干燥48‑72h；（2） CPTROS单体的制备, 其合成路线如下所示，包括以下步骤：2‑10Pa的氩气氛围条件下①将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水DCM中；将草酸二氯分散到无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴，反应进行1h，真空蒸馏纯化后，得到无色油状中间产物；②将CPT溶解于无水DCM中，向其中滴加一定量的TEA;将①中所得中间产物分散于无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，在冰浴中反应1h，柱提纯得到黄色目标产物CPTROS，产物于25‑30℃真空干燥48‑72h；（3）引发剂β‑CD‑Br的合成，其合成路线如下所示，包括以下步骤：2‑10Pa的氩气氛围条件下将环糊精β‑CD溶于无水N‑甲基吡咯烷酮NMP中；将2‑溴异丁酰溴BIBB分散于无水NMP中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行48‑72h，洗涤纯化后得到白色粉末状环糊精引发剂β‑CD‑Br；（4）双响应两亲性前药CPGR的合成，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃，2‑10Pa的氩气氛围条件下，将一定比例的β‑CD‑Br、CPTGSH、CPTROS和聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA溶于N,N‑二甲基甲酰胺DMF与二甲基亚砜DMSO的混合溶液中，随后向反应体系加入催化剂溴化亚铜CuBr，对反应液进行冷冻‑抽气‑解冻3次以除去溶液中的溶解氧，随后加入配体三‑（2‑甲氨基乙基）胺Me6TREN，再进行冷冻‑抽气‑解冻1次，反应避光进行24‑48h，洗涤纯化后得到黏状固体产物CPGR，产物于25‑30℃真空干燥48‑72h；（5）前药胶束的制备,包括以下步骤:首先将CPGR前药溶解在DMSO中，然后将溶液分散在一定量去离子水中，对胶束进行透析除去DMSO。