[发明专利]一种普卡必利的制备方法

摘要

本发明提供了一种普卡必利的新制备方法，所述方法以3‑氯‑4‑甲基苯胺为起始原料，经氨基保护，亲核取代，羟基保护，芳烃氯代，自由基溴代，水解，分子内付克烷基化反应关环，氨基脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案无危险工艺，未采用剧毒试剂，安全绿色环保，反应产生的副产物少，收率得以提高。

主权项

1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：(1)将3‑氯‑4‑甲基苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐制备3‑氯‑4‑甲基乙酰苯胺(I)，具体反应如下：(2)将步骤(1)所制得的3‑氯‑4‑甲基乙酰苯胺(I)与乙二醇溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾反应制备3‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(II)，具体反应如下：(3)将步骤(2)所制得的3‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(II)与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加三乙胺，滴加完毕后室温反应制备3‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(III)，具体反应如下：(4)将步骤(3)所制得的3‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(III)与N‑氯代丁二酰亚胺反应制备2‑氯‑5‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(IV)，具体反应如下：(5)将步骤(4)所制得的2‑氯‑5‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑甲基乙酰苯胺(IV)与N‑溴代琥珀酰亚胺溶于碳酸二甲酯，在过氧化二苯甲酰引发下制备2‑氯‑5‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑溴甲基乙酰苯胺(V)，具体反应如下：(6)将步骤(5)所制得的2‑氯‑5‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑4‑溴甲基乙酰苯胺(V)溶于甲醇中，30％氢氧化钠水溶液水解制备2‑氯‑5‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑羟甲基乙酰苯胺(VI)，具体反应如下：(7)将步骤(6)所制得的2‑氯‑5‑(2‑羟基乙氧基)‑4‑羟甲基乙酰苯胺(VI)在三氟化硼乙醚催化下分子内付克烷基化反应关环制备4‑乙酰胺基‑5‑氯‑7‑羟甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：(8)将步骤(7)所制得的4‑乙酰胺基‑5‑氯‑7‑羟甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VII)加入浓盐酸后水解脱乙酰基制备4‑胺基‑5‑氯‑7‑羟甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：(9)将步骤(8)所制得的4‑胺基‑5‑氯‑7‑羟甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃(VIII)与1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺溶于乙腈，加入叔丁基过氧化氢和碘化锌催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：