[发明专利]一种普卡必利的制备方法

权利要求书

1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：

(1)将3-氯-4-甲基苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐制备3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)，具体反应如下：

(2)将步骤(1)所制得的3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)与乙二醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾反应制备3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)，具体反应如下：

(3)将步骤(2)所制得的3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加三乙胺，滴加完毕后室温反应制备3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)，具体反应如下：

(4)将步骤(3)所制得的3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)，具体反应如下：

(5)将步骤(4)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)与N-溴代琥珀酰亚胺溶于碳酸二甲酯，在过氧化二苯甲酰引发下制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)，具体反应如下：

(6)将步骤(5)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)溶于甲醇中，30％氢氧化钠水溶液水解制备2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)，具体反应如下：

(7)将步骤(6)所制得的2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)在三氟化硼乙醚催化下分子内付克烷基化反应关环制备4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：

(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)加入浓盐酸后水解脱乙酰基制备4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：

(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈，加入叔丁基过氧化氢和碘化锌催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：

2.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-氯-4-甲基苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。

3.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中3-氯-4-甲基乙酰苯胺与乙二醇的摩尔比为1:1～1.2。

4.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。

5.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。

6.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.9～1.1。

7.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中反应温度为50℃～70℃，反应时间为4h～6h。

8.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃物质的量与浓盐酸的体积比为1mol：240～260ml，反应时间为4h～6h。

9.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比为1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。