[发明专利]一种普卡必利的制备方法

说明书

本发明提供了一种普卡必利的新制备方法，所述方法以3‑氯‑4‑甲基苯胺为起始原料，经氨基保护，亲核取代，羟基保护，芳烃氯代，自由基溴代，水解，分子内付克烷基化反应关环，氨基脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案无危险工艺，未采用剧毒试剂，安全绿色环保，反应产生的副产物少，收率得以提高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普卡必利的制备方法。

背景技术

普卡必利(prucalopride)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时MovetisNV公司研制的选择性5-HT₄受体激动剂，2009年10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名Resolor。本品为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT_4a和5-HT_4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。

普卡必利的合成方案主要有以下三种：

方案一，原友志等人在中国医药工业杂志,2014,43(1):5～8中报道了琥珀酸普卡必利的合成，该方案是以4-氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸再与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在羰基二咪唑作用下经缩合得到便秘治疗药普卡必利，具体合成方案如下：

该合成方案中用到溴素，毒性大，大量使用锌粉，污染严重，此外酸与胺缩合反应，收率低副产物多。

方案二，刘宇等人在药学与临床研究,2011,19(4):306～307中报道了普卡必利的合成，该方案是以2-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经醚化、重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化制得，具体合成方案如下：

该合成方案，用到高沸点溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)，反应温度高，用到毒性大的氧化剂四氧化锇，以及剧毒试剂氯甲酸乙酯。

方案三，MarburgS等人在JHeterocyclChem,1980,17:1333～1335中报道了一项关于4-氨基-1,3-二氢苯并呋喃的高效合成方案，该方案是以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应，最后酰化反应制得普卡必利，具体合成方案如下：

该路线两次使用丁基锂，需要-78℃低温，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，操作不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全环保低毒，操作简单的普卡必利的制备方法，为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：

(1)将3-氯-4-甲基苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐制备3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)，具体反应如下：

(2)将步骤(1)所制得的3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)与乙二醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾反应制备3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)，具体反应如下：

(3)将步骤(2)所制得的3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加三乙胺，滴加完毕后室温反应制备3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)，具体反应如下：