[发明专利]一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法

摘要

本发明公开了一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，所述的方法为：以2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和3‑氯‑2‑甲基丙烯为原料，合成2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯，以水杨醛及羰基化合物为催化剂，以手性的酒石酸或樟脑磺酸为手性源进行动态动力学拆分而合成奥丹卡替关键中间体(S)(或(R))‑4‑甲基‑4‑烯‑2‑戊氨酸乙酯。本发明采用便宜易得的醛及羰基化合物作为催化剂，樟脑磺酸等为手性源，试剂及催化剂便宜易得，使得关键中间体的制备成本大幅降低，经济性好；本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应选择性好，产率高，产物易于纯化，对环境的污染也很小。

主权项

1.一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将式1所示的2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3‑氯‑2‑甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3‑氯‑2‑甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；(2)将式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂B中，在酸的作用下，得到反应混合液B，经后处理得到式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；(3)将式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂C中，在催化剂的作用下，在‑20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物C，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为L‑(+)‑酒石酸、D(‑)‑酒石酸、D(+)‑10‑樟脑磺酸或L(‑)‑10‑樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5‑2：0.05‑0.2；(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂D中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节pH值至8～14，得反应混合物D，萃取后，收集有机相后干燥，减压浓缩得到光学纯度的式8所示的(S)(或(R))‑4‑甲基‑4‑烯‑2‑戊氨酸乙酯；式5中，R1、R2、R3或R4各自独立为氢、卤原子、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、‑COA1或‑COOA1，所述的A1为碳原子数为1～6的烷基；式6中，M1、M2、M3、M4、M5或M6各自独立为氢、卤原子、羟基、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、‑COA2或‑COOA2，所述的A2为碳原子数为1～6的烷基。式7中，X为