[发明专利]一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法

说明书

本发明公开了一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，所述的方法为：以2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和3‑氯‑2‑甲基丙烯为原料，合成2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯，以水杨醛及羰基化合物为催化剂，以手性的酒石酸或樟脑磺酸为手性源进行动态动力学拆分而合成奥丹卡替关键中间体(S)(或(R))‑4‑甲基‑4‑烯‑2‑戊氨酸乙酯。本发明采用便宜易得的醛及羰基化合物作为催化剂，樟脑磺酸等为手性源，试剂及催化剂便宜易得，使得关键中间体的制备成本大幅降低，经济性好；本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应选择性好，产率高，产物易于纯化，对环境的污染也很小。

(一)技术领域

本发明涉及一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。

(二)背景技术

骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，它的特点是发病率高。峰值骨量(人的一生中能够达到的最大骨强度和骨密度)通常是在20～25岁达到。随着年龄的增长，骨组织生成速度渐渐慢于丢失速度，从而导致骨组织丢失增加，患者的骨折风险也随之增加。仅在美国，40岁以上的人群中，每2个女性中就有1个、每4个男性中就有1个会发生骨质疏松相关的骨折。据估计，全世界大约有2亿人患有骨质疏松(仅我国骨质疏松患者就有8400万)。随着社会老龄化人口的增加，骨质疏松所导致骨折的发生率不仅明显增加，还导致医疗费用及社会经济问题的增加(我国每年至少消耗150亿元)。治疗骨质疏松性及骨质疏松所导致的骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，如脑梗死、心肌梗死，乳腺癌及慢性阻塞性肺疾病。因此，对骨质疏松的研究日益引起广泛的关注。

目前治疗骨质疏松症的药物种类繁多，药物有效性近年来显著提高。但是，有关骨质疏松症的药物治疗仍存在以下几个问题：①骨质疏松症发病机制仍然存在各种猜测，其具体机制仍待研究；②各种药物治疗骨质疏松症的作用靶点各有差异，其有效性与安全性仍需大量随机对照试验加以证实；③研究骨质疏松症的生物学特征，明确部分患者耐药的机制，将为临床治疗骨质疏松症的药物选择提供理论依据；④激素类药物在治疗骨质疏松症取得了良好的疗效，也为骨质疏松症治疗开辟了新的思路。因此，对骨质疏松类疾病的药物开发一直是世界上很多跨国制药公司的重要方向之一，这其中就包括默克(Merck)公司目前正在开发且即将完成的重磅药物odanacatib如下所示。

目前，默克公司主要通过如下所示路线经过近20步合成奥丹卡替(odanacatib)，尤其是关键中间体(S)-4-氟亮氨酸乙酯I的合成，经历了近10步合成反应得来。合成路线冗长，成本高昂且使用了诸多有毒有害化学试剂及溶剂，给环境带来较大的负面影响。

相关课题组对奥丹卡替关键中间体(S)-4-氟亮氨酸乙酯I的合成进行了改进研究。他们从L-天冬氨酸衍生物出发，经过七步化学转化得到最终产物I。与默克公司所报道方法相比，虽然其合成步骤有所减少，但其成本并未得到大幅度降低，仍需要进行改进，具体路线如下所示。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有合成技术方面的缺点，提供一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：

(1)将式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；