[发明专利]含氮双环化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一类含氮双环化合物及其制备方法和用途。所述化合物或药物组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid‑related orphan receptor gamma t，RORγt)的抑制剂。本发明还涉及制备该类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类的由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的用途。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：X为CH或N；Y为O、S或NR1；Z1为CR8或N；Z2为CR9或N；Z3为CR10或N；R1为氘、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、‑C1‑4亚烷基‑C1‑4烷氧基、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3‑6元杂环基；L为键、‑O‑、‑S‑、‑S(O)2‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑C1‑3亚烷基‑、‑C1‑3亚烷基‑S(O)2‑、‑NH‑、‑C(＝O)‑、‑C1‑3亚烷基‑、‑O‑C1‑3亚烷基‑或‑C1‑3亚烷基‑O‑，其中，C1‑3亚烷基可被1、2、3或4个R2取代；或者两个R2和与它们共同相连的碳原子一起形成C3‑6环烷烃或3‑6元杂环；R2为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3羟基烷基；L1为O、S、NR3、‑S(O)2‑NH‑、‑NH‑S(O)2‑、‑S(O)‑NH‑、‑NH‑S(O)‑、‑C(＝O)NH‑或‑NHC(＝O)‑；L2为键或C1‑6亚烷基；L3为键或CR4R5；R3为氢、氘、C1‑3烷基或C1‑3羟基烷基；R4和R5各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷氨基‑C1‑6烷基‑、‑COOH、‑C1‑6亚烷基‑COOH、‑C(＝O)‑C1‑6烷基、‑C(＝O)‑C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或3‑6元杂环基；E环为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中，所述的E环可进一步任选地被1、2、3、4或5个R6取代；R6为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、‑ORa、‑NRbRc、‑S(O)2Ra、‑NRaS(O)2Ra、‑S(O)2NRbRc、‑C(＝O)ORa、‑OC(＝O)ORa、‑OC(＝O)Ra、‑OC(＝S)ORa、‑C(＝S)ORa、‑OC(＝S)Ra、‑C(＝O)NRbRc、‑NRaC(＝O)Ra、‑C(＝S)NRbRc、‑NRaC(＝S)Ra、‑NRaC(＝O)ORa、‑OC(＝O)NRbRc、‑NRa(C＝S)ORa、‑OC(＝S)NRbRc、‑NRaC(＝O)NRbRc、‑NRa(C＝S)NRbRc、‑C(＝S)Ra、‑C(＝O)Ra、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、‑(CH2)1‑4‑C3‑6环烷基、3‑6元杂环基、‑(CH2)1‑4‑3‑6元杂环基、C6‑10芳基、‑NHC(＝O)‑3‑6元杂环基、‑NHC(＝O)‑C3‑6环烷基、‑(CH2)1‑4‑C6‑10芳基、5‑6元杂芳基或‑(CH2)1‑4‑5‑6元杂芳基；其中，R6中所述的C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3‑6元杂环基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基可进一步任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6卤代烷氧基和‑COOH的取代基取代；W环为3‑8元杂环基、C6‑10芳基或5‑6元杂芳基，其中，所述的3‑8元杂环基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基各自任选地被1、2或3个R7取代；R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、‑ORd、‑NRbRc、‑S(O)2Rd、‑NH‑CReRfRg、‑O‑CReRfRg、‑CF2‑CReRfRg、‑NRdS(O)2Rd、‑S(O)2NRbRc、‑C(＝O)ORd、‑OC(＝O)ORd、‑OC(＝O)Rd、‑OC(＝S)ORd、‑C(＝S)ORd、‑OC(＝S)Rd、‑C(＝O)NRbRc、‑NRdC(＝O)Rd、‑C(＝S)NRbRc、‑NRdC(＝S)Rd、‑NRdC(＝O)ORd、‑OC(＝O)NRbRc、‑NRd(C＝S)ORd、‑OC(＝S)NRbRc、‑NRdC(＝O)NRbRc、‑NRd(C＝S)NRbRc、‑C(＝S)Rd、‑C(＝O)Rd、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、‑(CH2)1‑4‑C3‑6环烷基、3‑6元杂环基、‑(CH2)1‑4‑3‑6元杂环基、C6‑10芳基、‑NHC(＝O)‑3‑6元杂环基、‑NHC(＝O)‑C3‑6环烷基、‑(CH2)1‑4‑C6‑10芳基、5‑6元杂芳基或‑(CH2)1‑4‑5‑6元杂芳基；各Ra独立地为氢、氘、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3羟基烷基；各Rb和Rc独立地为氢、氘、C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基；各Rd独立地为氢、氘、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3羟基烷基；各Re、Rf和Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6羟基烷基；R8、R9和R10各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3羟基烷基、C1‑3氨基烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷氨基；条件是，当L为键时，E环为芳基或杂芳基。