[发明专利]一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的合成工艺

摘要

本发明公开了一种(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺成本高、产品收率低的技术问题。本发明通过使用硼氢化钠或者硼氢化钾来还原核糖内酯，避免使用昂贵的还原试剂红铝或者三叔丁氧基氢化铝锂，大大降低了成本；利用N,O‑双(三甲基硅基)乙酰胺作为硅醚化试剂提高糖苷化反应的收率，产品收率可达85‑90%，远高于路线三中的58%，产品收率显著提高；通过保护5’位的羟基可避免关环反应中的副反应，同时使用常见的极性溶剂二甲基甲酰胺，在碳酸氢钠催化下产品收率可达87‑92%。本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，降低成本，适用于大批量生产。

主权项

1.一种(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物A1的合成：在反应瓶中加入化合物11、保护试剂R1和二氯甲烷，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加吡啶，滴加完毕后，在0‑20℃的条件下搅拌反应，水洗，旋干结晶，得到化合物A1；步骤二，化合物A2的合成：在反应器中依次加入化合物A1和第一有机溶剂，冰浴下分批加入冰醋酸和还原剂，温度控制在10‑15℃，搅拌反应至原料消失，滴加酸调节至pH为1‑2，减压蒸去第一有机溶剂，加入第一有机溶剂萃取，水洗，将有机相干燥浓缩，得到化合物A2的溶液；步骤三，化合物A3的合成：在反应瓶中加入化合物A2的溶液、苯甲酰氯和二氯甲烷，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后，在0‑20℃的条件下搅拌反应，水洗，浓缩，结晶，得到化合物A3；步骤四，化合物A4的合成：在反应瓶中加入化合物A3、尿嘧啶、N,O‑双(三甲基硅基)乙酰胺和第二有机溶剂，搅拌升温至70‑80℃，缓慢滴加四氯化锡，反应结束后加入水和碱中和，加入二氯甲烷萃取分相，浓缩有机相，打浆，过滤，得到化合物A4；步骤五，化合物A5的合成：在压力釜中投入化合物A4、氨甲醇溶液、甲醇，恒温90℃反应至结束，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯打浆，过滤，将滤出物干燥，得到化合物A5；步骤六，化合物A6的合成：在反应瓶中加入化合物A5、保护基R2、吡啶和二氯甲烷，室温反应至结束，加入水分相，有机相浓缩，打浆，干燥，得到化合物A6；步骤七，化合物A7的合成：在反应瓶中加入化合物A6、碳酸氢钠、碳酸二苯酯和二甲基甲酰胺，冷却，搅拌，控制外温120‑130℃，保温至反应转化完全，降温，在10‑20℃下，加乙酸乙酯，搅拌，抽滤，将滤出物洗涤，干燥，得化合物A7；步骤八，化合物A8的合成：在压力反应釜中加入化合物A7、二氧六环、氟化氢吡啶溶液，反应加热到内温120℃，保温至反应结束，冷却到25℃，加入碳酸氢钠调节pH为7，浓缩，结晶，得到化合物A8；步骤九，化合物I的合成：在反应瓶中加入化合物A8和甲醇，搅拌加热至完全溶解，依次加入浓盐酸和水，加毕，缓慢升温到40‑60℃，反应结束后，冷却到室温，加入NaOH调节pH到中性，浓缩甲醇，结晶，得到化合物I；所述合成工艺按如下反应式进行：其中，R1代表苯甲酰氯或乙酰氯，R2代表三苯基甲烷基、苯甲酰基或乙酰基。