[发明专利]一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的合成工艺

权利要求书

1.一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，化合物A1的合成：在反应瓶中加入化合物11、保护试剂R1和二氯甲烷，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加吡啶，滴加完毕后，在0-20℃的条件下搅拌反应，水洗，旋干结晶，得到化合物A1；

步骤二，化合物A2的合成：在反应器中依次加入化合物A1和第一有机溶剂，冰浴下分批加入冰醋酸和硼氢化钠或硼氢化钾，温度控制在10-15℃，搅拌反应至原料消失，滴加酸调节至pH为1-2，减压蒸去第一有机溶剂，加入第一有机溶剂萃取，水洗，将有机相干燥浓缩，得到化合物A2的溶液；

步骤三，化合物A3的合成：在反应瓶中加入化合物A2的溶液、苯甲酰氯和二氯甲烷，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后，在0-20℃的条件下搅拌反应，水洗，浓缩，结晶，得到化合物A3；

步骤四，化合物A4的合成：在反应瓶中加入化合物A3、尿嘧啶、N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺和第二有机溶剂，搅拌升温至70-80℃，缓慢滴加四氯化锡，反应结束后加入水和碱中和，加入二氯甲烷萃取分相，浓缩有机相，打浆，过滤，得到化合物A4；

步骤五，化合物A5的合成：在压力釜中投入化合物A4、氨甲醇溶液、甲醇，恒温90℃反应至结束，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯打浆，过滤，将滤出物干燥，得到化合物A5；

步骤六，化合物A6的合成：在反应瓶中加入化合物A5、保护基R2、吡啶和二氯甲烷，室温反应至结束，加入水分相，有机相浓缩，打浆，干燥，得到化合物A6；

步骤七，化合物A7的合成：在反应瓶中加入化合物A6、碳酸氢钠、碳酸二苯酯和二甲基甲酰胺，冷却，搅拌，控制外温120-130℃，保温至反应转化完全，降温，在10-20℃下，加乙酸乙酯，搅拌，抽滤，将滤出物洗涤，干燥，得化合物A7；

步骤八，化合物A8的合成：在压力反应釜中加入化合物A7、二氧六环、氟化氢吡啶溶液，反应加热到内温120℃，保温至反应结束，冷却到25℃，加入碳酸氢钠调节pH为7，浓缩，结晶，得到化合物A8；

步骤九，化合物I的合成：在反应瓶中加入化合物A8和甲醇，搅拌加热至完全溶解，依次加入浓盐酸和水，加毕，缓慢升温到40-60℃，反应结束后，冷却到室温，加入NaOH调节pH到中性，浓缩甲醇，结晶，得到化合物I；

所述合成工艺按如下反应式进行：

其中，R1代表苯甲酰氯或乙酰氯，R2代表三苯基甲烷基、苯甲酰基或乙酰基。

2.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中的第一有机溶剂选自二氯甲烷、1,2二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中的硼氢化钠或硼氢化钾和化合物A1添加的质量比为0.5-2：1。

4.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，所述步骤四中的第二有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，所述步骤四中的N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺和化合物A3添加的质量比为1-2:1。

6.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中的酸选自盐酸、醋酸、硫酸、磷酸中的任意一种或任意两种。