[发明专利]一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的合成工艺

说明书

本发明公开了一种(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺成本高、产品收率低的技术问题。本发明通过使用硼氢化钠或者硼氢化钾来还原核糖内酯，避免使用昂贵的还原试剂红铝或者三叔丁氧基氢化铝锂，大大降低了成本；利用N,O‑双(三甲基硅基)乙酰胺作为硅醚化试剂提高糖苷化反应的收率，产品收率可达85‑90%，远高于路线三中的58%，产品收率显著提高；通过保护5’位的羟基可避免关环反应中的副反应，同时使用常见的极性溶剂二甲基甲酰胺，在碳酸氢钠催化下产品收率可达87‑92%。本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，降低成本，适用于大批量生产。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺。

背景技术

丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。根据世界卫生组织统计，全球约有1.8亿人感染了HCV，感染率为3％，每年新发丙肝病例3.5万例。丙肝是导致肝硬化甚至肝细胞癌的重要因素，对患者的生命和健康危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

2013年12月美国食品药品管理局(FDA)批准Gilead旗下Sovaldi(Sofosbuvir)用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，成为首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物，治疗周期短，治愈率高。Sofosbuvir联合利巴韦林(ribavirin)可用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治疗。Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林可用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治(treat-naive)成人患者的治疗。

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是合成Sofosbuvir重要的中间体，文献报道的合成方法主要有以下几种：在公开号为CN101600725A的中国发明专利中公开了一种该化合物的合成工艺，该制备方法如路线一所示，该合成路线长，用了昂贵的还原试剂，生产成本比较高。

在公开号为CN105218607A的中国发明专利中公开了一种利用丙炔酸甲酯关环再利用氟化钾开环的方法合成化合物I。如路线二所示，该路线的所用的原料比较昂贵，不易得到。

在公开号为CN106366145A的中国发明专利中公开了一种合成化合物I的工艺，如路线三所示，该路线从易得的呋喃内酯开始，采用分子内关环再开环的策略，但使用了比较昂贵的红铝、三叔丁氧基氢化铝锂作为还原试剂，同时糖苷化反应生成化合物15的收率仅为58％。

另外在公开号为WO2004097049A1发明专利中报道了2’-脱氧-2’-氟-尿苷的合成方法，如路线四所示，该方法是经过分子内脱水关环，再在氟化氢吡啶作用下开环得到化合物19，反应的报道收率75％，产品收率有待提高。

综上所述，路线一合成路线长、还原试剂昂贵、成本高，路线二原料昂贵、难以得到，路线三的糖苷化反应收率低，路线四的产品收率低，因此，需要提出一种新的技术方案来提高收率、降低成本。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，通过选择性保护核糖3,5-位的羟基，硼氢化钠高选择性的还原内酯，并使用N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺作为硅醚化试剂提高糖苷化反应的收率，然后选择性保护5’-位羟基来制备脱水尿苷，在氟化试剂作用下开环，脱保护得到氟化物I。该工艺路线原料廉价，产品收率显著提高，降低了合成成本，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：