[发明专利]一种奈韦拉平的简便制备方法

摘要

本发明涉及一种奈韦拉平的简便制备方法。本发明利用2‑硝基乙酸酯和2‑卤代巴豆醛经1,4‑加成反应得到2‑硝基‑3‑甲基‑4‑卤代‑5‑氧代正戊酸酯，然后和氨环化得到3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮，再经氯代试剂作用制备2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶。2‑氯烟酸和环丙基胺经第一次取代反应制备2‑环丙氨基烟酸，然后和2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶经第二次取代反应制备2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸，再经催化加氢、酰胺化反应制备奈韦拉平。本发明的方法原料价廉易得，工艺温和，操作简便，反应活性高，产品收率和纯度高，三废量少。

主权项

1.一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2‑硝基乙酸酯和2‑卤代巴豆醛经1,4‑加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮(Ⅲ)；(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2‑氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2‑环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸(Ⅵ)；(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑氨基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。