[发明专利]一种奈韦拉平的简便制备方法

说明书

本发明涉及一种奈韦拉平的简便制备方法。本发明利用2‑硝基乙酸酯和2‑卤代巴豆醛经1,4‑加成反应得到2‑硝基‑3‑甲基‑4‑卤代‑5‑氧代正戊酸酯，然后和氨环化得到3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮，再经氯代试剂作用制备2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶。2‑氯烟酸和环丙基胺经第一次取代反应制备2‑环丙氨基烟酸，然后和2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶经第二次取代反应制备2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸，再经催化加氢、酰胺化反应制备奈韦拉平。本发明的方法原料价廉易得，工艺温和，操作简便，反应活性高，产品收率和纯度高，三废量少。

技术领域

本发明涉及一种奈韦拉平的简便制备方法，及实施本方法过程时所设计的新颖中间体，属于医药化学技术领域。

背景技术

奈韦拉平(Ⅰ)，英文名为Nevirapine，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的第一个用于治疗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年在美国首次上市。奈韦拉平通过与HIV的逆转录酶直接连接，阻止HIV的复制，从而减少体内病毒的数量，对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-I的母婴传播。

US5366972利用2-氯烟酸与氯化亚砜反应制备2-氯烟酰氯，然后与2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶反应得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，再与环丙胺反应得到N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，氢化钠环化得到奈韦拉平，描述为以下合成路线1。

该方法操作步骤多，反应周期长，环丙胺与2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应需要高温(130℃至150℃)，设备要求高，原料2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺易于分解，副产物较多，收率仅25％，不利于工业化生产。

专利US6680383和CN1280293利用2-卤素-3-氰基吡啶与环丙胺反应得到2-(环丙基氨基)-3-氰基吡啶，水解得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酸，酰氯化反应得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰氯，与2-卤素-4-甲基-3-氨基吡啶反应制备N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，以强碱作用环化得到奈韦拉平，未给出明确收率。描述为以下合成路线2。该方法同样无法避免路线1的弊端。

CN102167699以2-氯烟酸和环丙胺发生反应得到2-环丙氨基烟酸，然后于N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺和三乙胺存在下与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生酰胺化反应，最后在叔丁醇钾作用下关环得到奈韦拉平，总收率为46.2％，描述为以下合成路线3。

该路线三废量大，最后一步t-BuOK环化反应收率低(66.3％)，不利于工业化。

综上所述，现有合成技术均使用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶作为奈韦拉平的构建单元，但是2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酸的反应产物—N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，因为氯原子邻位酰胺基的作用，反应活性低，需要强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体—吡啶并噁唑副产物，纯化难度大，收率低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色、低成本、操作简便的奈韦拉平(Ⅰ)制备方法。

本发明要解决的技术问题是：1、以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶或其他中间体化合物为奈韦拉平的构建单元时，奈韦拉平前体化合物需强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体副产物，收率低且纯化难度大。2、现有合成路线操作难度大、酰氯化试剂造成环境污染、设备要求高、不利于工业化生产等问题。