[发明专利]一种奈韦拉平的简便制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，

包括步骤：

(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)；

(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)；

(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2-氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)；

(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；

其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。

2.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；所述溶剂A和2-硝基乙酸酯的质量比为(3-15):1。

3.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶之一或组合；所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的1％-10％。

4.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的2％-5％。

5.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液。

6.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-硝基乙酸酯、2-卤代巴豆醛和氨的摩尔比为(0.9-1.2)：1：(2.0-5.0)。

7.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃。

8.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,4-加成反应温度为40-80℃。

9.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环化反应温度为20～120℃。

10.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环化反应温度为50-90℃。

11.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：

i.所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯之一或组合；

ii.所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(0-20):1；

iii.所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气之一或其组合；

iv.所述氯代反应温度为40～130℃。