[发明专利]毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂的结晶多晶型物

摘要

提供了螺环化合物的新的晶型，其作为毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。具体地，描述了(S)‑2‑乙基‑8‑甲基‑1‑硫杂‑4,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑酮的分离的结晶多晶型物，其在药物制造中具有有利的性质。还提供了制备所述结晶多晶型物和将它们彼此转换的方法，以及用于制备包含它们的药物的方法，该药物适合用于治疗对毒蕈碱乙酰胆碱受体的调节有应答的疾病和病症。

主权项

1.一种下式的化合物A的结晶多晶型物其中，所述多晶型物选自由以下组成的组一水合物晶型III(i)具有包含使用CuK_α辐射测量的以下2θ值(±0.2)中的至少一个的X射线粉末衍射图谱：12.3、17.3、17.5、19.9、21.6、24,6、26,3和35.4，并且基本上没有具有的2θ值在10.8‑11.9的范围内的峰；(ii)其中，所述晶型的¹³C固态NMR包含具有下列化学位移值之一的至少一个共振峰，以ppm表示，相对于TMS：67.56、54.60、47.07、41.49、30.70和13.77；(iii)其中，所述晶型的¹³C固态NMR在具有最大化学位移的共振峰与另一共振峰之间包含107.3、120.3、127.9、133.4、144.2或161.1的化学位移差异；(iv)其中，所述晶型的ZnSe ATR‑FT‑IR吸收光谱包含具有选自1039、1353、1369、1369、1388、2918、2974和3088cm^‑1的值的至少一个吸收峰；(v)其中，所述晶型在58‑94℃显示出非常宽的吸热峰，以及起始于133.7℃且峰值在134.9℃的吸热峰，通过差示扫描量热法(DSC)测量，无水晶型II(i)显示了特征在于以下单晶X射线数据的单晶X射线：P2(1)a＝8.1416(13),(α＝90°),b＝7.9811(12)(β＝90.761(2)°,c＝17.878(3),(γ＝90°),T＝173(1)K；(ii)具有包含使用CuK_α辐射测量的以下2θ值(±0.2)中的至少一个的X射线粉末衍射图谱：9.9、10.8、11.8、11.9、14.8、16.2、18.2、18.5、19.8、21.3、22.4、23.9、29.2、29.7和33.1；(iii)其中，所述晶型的ZnSe ATR‑FT‑IR吸收光谱包含具有选自1906、1340、1447、2869、2901、2951和3006‑3012cm^‑1的值的至少一个吸收峰；(iv)其中，所述晶型的¹³C固态NMR包含具有以下化学位移值之一的至少一个共振峰，以ppm表示，相对于TMS：175.0；65.3、64.0；45.8、45.0；49.3、43.6；39.5、38.8；28.9、26.0；15.4、14.8；(v)其中，所述晶型的¹³C固态NMR在具有最大化学位移的共振峰与另一共振峰之间包含109.7或111；129.2或130.0；122.7；125.7；131.4；135.5；136.2；146.1或149.0；和159.6或160.2的化学位移差异；和/或(vi)其中，所述晶型具有起始于134.2℃且峰值在135.4℃±0.2℃的吸热峰，并且在106℃和110℃之间基本没有吸热峰，在约50℃至约120℃的范围内缺乏吸热峰，通过DSC测量，一水合物晶型I(i)具有包含使用CuK_α辐射测量的以下2θ值(±0.2)中的至少一个的X射线粉末衍射图谱：8.8、12.3、17.5、19.9、21.6、23.5、24.5、26.3、28.8、31.6，但是缺少以下2θ值的至少一个：17.3、17.9、21.9、24.9、29.3、30.8和33.4，并且基本上没有2θ值在10.8‑11.9的范围内的峰；(ii)其中，所述晶型的ZnSe ATR‑FT‑IR吸收光谱包含具有选自1352、1369和1387cm^‑1的值的至少一个吸收峰；和/或(iii)其中，所述晶型显示出在107.1℃(起始于104.85℃)和136.17℃(起始于133.41℃)的吸热峰，通过差示扫描量热法(DSC)测得；并且任选地(iv)其中，所述晶型的¹³C固态NMR包含具有下列化学位移值之一的至少一个共振峰，以ppm表示，相对于TMS：67.09、54.08、46.59、40.97、30.15和13.27；和/或(v)其中，所述晶型的¹³C固态NMR在具有最大化学位移的共振峰与另一共振峰之间包含107.3、120.3、127.8、133.4、144.2或161.1的化学位移差异。