[发明专利]选择性雄激素受体降解剂(SARD)配体和其使用方法

摘要

本发明涉及吡咯、吡唑、咪唑、三唑和吗啉类选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其包含杂环苯胺环和其合成前体、R‑异构体和非羟基化和/或非手性丙酰胺，和其医药组合物以及其在治疗以下中的用途：前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达所述雄激素受体的其它癌症、雄激素性秃发或其它雄激素过多性皮肤病、肯尼迪式病(Kennedy's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫纤维瘤，并且涉及用于降低受试者中包含致病性或抗性突变的雄激素受体全长(AR‑FL)、AR‑剪接变体(AR‑SV)和AR的致病性聚谷氨酰胺(polyQ)多态性的水平的方法。

主权项

1.一种由式I的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：其中T是H、OH、OR、OCOR、CH3、‑NHCOCH3或NHCOR；R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；或T和R1形成3到8个碳环或杂环；Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，或Y和Z形成5到8元稠合环；X是CH或N；R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；A是R2或R3；R2是具有至少一个氮原子和0、1或2个双键的五元或六元饱和或不饱和环，所述环任选地被Q1、Q2、Q3或Q4中的至少一个取代，所述Q1、Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮、取代或未取代的直链或支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、苄基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N‑杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；以及R4是H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、医药产物、水合物或其任何组合；其中如果A是Br或I，R1是CH3，且T是OH，那么X是N或苯胺环形成稠合杂环。