[发明专利]四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途

摘要

本文描述了具有雌激素受体调节活性或功能、具有式I结构的四氢异喹啉化合物，以及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，它们具有本文所述的取代基和结构特征。还描述了包括式I化合物的药物组合物和药物，以及使用单独的和与其他治疗剂组合的此类雌激素受体调节剂以用于治疗由雌激素受体介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。

主权项

1.一种化合物，其选自式I：及其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中：Y1是‑C(Rb)‑或N；Y2是‑CH2‑或‑N(Ra)‑；Y3是‑N(Ra)‑或‑C(Rb)2‑；其中Y1、Y2和Y3中的一个是N或‑N(Ra)‑；Ra和Rc独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3‑C6环烷基和C3‑C6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；Rb独立地选自H、‑O(C1‑C3烷基)、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3‑C6环烷基和C3‑C6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；其中Ra和Rb中的至少一个是‑CH2Cl、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CH2CH2F、‑CH2CHF2、‑CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、或CH2CH2CH2Cl；X1、X2、X3和X4独立地选自CR5和N；其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个、或两个是N；Z选自O、S、S(O)、S(O)2、C(＝O)、CH(OH)、C1‑C6烷基二基、CH(OH)‑(C1‑C6烷基二基)、C1‑C6氟烷基二基、NRc、NRc‑(C1‑C6烷基二基)、NRc‑(C1‑C6氟烷基二基)、O‑(C1‑C6烷基二基)和O‑(C1‑C6氟烷基二基)；R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CH2OP(O)(OH)2、‑CH2Cl、‑CH2F、‑CHF2、‑CH2NH2、‑CH2NHSO2CH3、‑CH2NHCH3、‑CH2N(CH3)2、‑CF3、‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH(CH3)CN、‑C(CH3)2CN、‑CH2CN、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CONHCH2CH3、‑CONHCH(CH3)2、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、‑NO2、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OCH3、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2N(CH3)2、‑OP(O)(OH)2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑S(O)2CH3、‑S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)氧基、N‑甲基‑N‑氧杂环丁烷‑3‑基氨基、氮杂环丁烷‑1‑基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基‑甲酮、哌嗪‑1‑基、吗啉代甲基、吗啉代‑甲酮和吗啉代；R3选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3‑C6环烷基、苯基、C3‑C6杂环基、C6‑C20芳基或C1‑C6杂芳基、‑CO‑(C1‑C6烷基)、‑CO‑(C3‑C6环烷基)、‑S(O)2‑(C1‑C6烷基)和‑S(O)2‑(C3‑C6环烷基)，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；R4独立地选自F、Cl、Br、I、‑CN、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CH2OP(O)(OH)2、‑CH2F、‑CHF2、‑CH2NH2、‑CH2NHSO2CH3、‑CH2NHCH3、‑CH2N(CH3)2、‑CF3、‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH(CH3)CN、‑C(CH3)2CN、‑CH2CN、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CONHCH2CH3、‑CONHCH(CH3)2、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、‑NO2、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OCH3、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2N(CH3)2、‑OP(O)(OH)2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑S(O)2CH3、‑S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)氧基、N‑甲基‑N‑氧杂环丁烷‑3‑基氨基、氮杂环丁烷‑1‑基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基‑甲酮、哌嗪‑1‑基、吗啉代甲基、吗啉代‑甲酮和吗啉代；或者在邻近碳原子上的两个R4基团形成五元或六元的稠合碳环基、杂环基、或杂芳基环；R5选自H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CH2OP(O)(OH)2、‑CH2F、‑CHF2、‑CH2NH2、‑CH2NHSO2CH3、‑CH2NHCH3、‑CH2N(CH3)2、‑CF3、‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH(CH3)CN、‑C(CH3)2CN、‑CH2CN、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CONHCH2CH3、‑CONHCH(CH3)2、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、‑NO2、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OCH3、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2N(CH3)2、‑OP(O)(OH)2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑S(O)2CH3、‑S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)氧基、N‑甲基‑N‑氧杂环丁烷‑3‑基氨基、氮杂环丁烷‑1‑基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基‑甲酮、哌嗪‑1‑基、吗啉代甲基、吗啉代‑甲酮和吗啉代；R6选自H、F和任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1‑C6烷基：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；R7独立地选自F和任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1‑C6烷基：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；并且p是1或2；其中烷基二基、氟烷基二基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、‑CN、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CH2OP(O)(OH)2、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH(CH3)CN、‑C(CH3)2CN、‑CH2CN、‑CH2NH2、‑CH2NHSO2CH3、‑CH2NHCH3、‑CH2N(CH3)2、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、‑NO2、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OCH3、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2N(CH3)2、‑OP(O)(OH)2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑S(O)2CH3、‑S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)氧基、N‑甲基‑N‑氧杂环丁烷‑3‑基氨基、氮杂环丁烷‑1‑基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基‑甲酮、哌嗪‑1‑基、吗啉代甲基、吗啉代‑甲酮和吗啉代。