[发明专利]一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法

摘要

本发明公开了一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，该方法以甲基四唑溴代吡啶为亲电试剂，N‑噁唑烷酮苯基卤化锌为亲核试剂，经镍催化的Negishi偶联反应、原位脱保护，两步一锅得到药物活性分子泰地唑利，磷酸单酯化泰地唑利即可得到磷酸泰地唑利。该方法的优势在于：1)原位合成和利用有机锌试剂，避免了分离金属试剂的繁琐步骤；2)首次将便宜的镍催化体系应用于构建磷酸泰地唑利核心骨架，其催化Negishi偶联反应的效率与当前工业合成该分子所使用的钯催化Suzuki偶联反应相当。这些显著的优势有利于提高合成磷酸泰地唑利的效率，降低生产成本，使该发明具有良好的工业应用前景。

主权项

1.一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反应6～12小时，分离纯化，得到式II化合物；式II中PG代表羟基保护基团；(2)在无水无氧、‑78℃下，将烷基锂的正己烷溶液滴入式II化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完后反应30～60分钟，再加入无水卤化锌的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应20～30分钟，将反应液升至室温，然后加入式IV化合物、膦配体和镍源，室温反应6～18小时，用甲醇淬灭反应，得到式V化合物；上述的镍源是双‑(1,5‑环辛二烯)镍、溴化镍、碘化镍或氯化镍，其中镍源是溴化镍、碘化镍或氯化镍时需加入镍源摩尔量1.5～2.5倍的异丙基氯化镁；上述的膦配体为三苯基磷、三环己基膦、1,2‑双(二苯基膦)乙烷、1,3‑双(二苯基膦)丙烷、1,4‑双(二苯基膦)丁烷、双[(2‑二苯基膦基)苯基]醚或1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁；(3)将式V化合物在氟试剂下进行脱保护，制备泰地唑利；(4)将泰地唑利与三氯氧膦反应得到磷酸泰地唑利。