[发明专利]一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法

权利要求书

1.一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于它由下述步骤组成：

(1)将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反应6～12小时，分离纯化，得到式II化合物；

式II中PG代表羟基保护基团；

(2)在无水无氧、-78℃下，将烷基锂的正己烷溶液滴入式II化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完后反应30～60分钟，再加入无水卤化锌的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应20～30分钟，将反应液升至室温，然后加入式IV化合物、膦配体和镍源，室温反应6～18小时，用甲醇淬灭反应，得到式V化合物；

上述的镍源是双-(1,5-环辛二烯)镍、溴化镍、碘化镍或氯化镍，其中镍源是溴化镍、碘化镍或氯化镍时需加入镍源摩尔量1.5～2.5倍的异丙基氯化镁；

上述的膦配体为三苯基磷、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；

(3)将式V化合物在氟试剂下进行脱保护，制备泰地唑利；

(4)将泰地唑利与三氯氧膦反应得到磷酸泰地唑利。

2.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的羟基保护试剂为对碱稳定的硅基化试剂或烷基醚化试剂。

3.根据权利要求2所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的硅基化试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的碱为咪唑、吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述式II化合物、烷基锂、无水卤化锌、式IV化合物、镍源、膦配体的摩尔比为1:1:1.1～1.2:0.4～0.6:0.025～0.05:0.03～0.06。

6.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌。

7.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的烷基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。

8.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的氟试剂为氟化铯、氟化钾、四丁基氟化胺中的任意一种。