[发明专利]一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法

说明书

本发明公开了一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，该方法以甲基四唑溴代吡啶为亲电试剂，N‑噁唑烷酮苯基卤化锌为亲核试剂，经镍催化的Negishi偶联反应、原位脱保护，两步一锅得到药物活性分子泰地唑利，磷酸单酯化泰地唑利即可得到磷酸泰地唑利。该方法的优势在于：1)原位合成和利用有机锌试剂，避免了分离金属试剂的繁琐步骤；2)首次将便宜的镍催化体系应用于构建磷酸泰地唑利核心骨架，其催化Negishi偶联反应的效率与当前工业合成该分子所使用的钯催化Suzuki偶联反应相当。这些显著的优势有利于提高合成磷酸泰地唑利的效率，降低生产成本，使该发明具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及抗菌药磷酸泰地唑利的合成方法。

背景技术

磷酸泰地唑利，又名磷酸泰地唑胺，英文名Tedizolid Phosphate，商品名为Sivextro(CAS No：856867-55-5)。磷酸泰地唑利是由Cubist公司所开发的第二代噁唑酮类抗生素，并于2014年6月获得美国FDA批准上市，主要用于治疗金黄色葡萄球菌及各种链球菌等革兰氏阳性菌引起的皮肤或组织等感染。磷酸泰地唑利活性高，抗菌谱广，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下的近15亿美元规模的市场。

合成磷酸泰地唑利的关键在于其核心骨架，即吡啶联氟苯的构建。目前，文献报道的合成其关键骨架的方法主要有两大类：

(1)钯催化的Stille偶联反应合成磷酸泰地唑利。例如：2011年Sung-Hwa Yoon课题组(Eur.J.Med.Chem.2011,46,1027-1039.)先将氟苯部分做成有机锡试剂，然后在钯催化下和溴代吡啶发生Stille偶联，完成吡啶联氟苯核心骨架的构建。反应方程式如下所示：

此方法固然有效，但是由于使用了有毒的有机锡试剂，对环境和药物分子本身都带来锡污染。因而，该方法并未应用于该活性分子的大量合成。

(2)钯催化的Suzuki偶联反应合成磷酸泰地唑利。该方法需要把偶联的两部分中的其中一侧制备成芳基硼酸，然后在钯催化下经Suzuki偶联实现磷酸泰地唑利基本骨架的构建，例如：专利CN104592218(R₁为苄氧酰胺，R₂为氰基或甲基四唑)和WO2010042887，WO2016088101(R₁为恶唑酮片段，R₂为氰基或甲基四唑)，反应方程式如下所示：

以及专利CN104327119(R₃为恶唑烷酮片段，R₄为氰基或甲基四唑)，反应方程式如下所示：

通过钯催化的Suzuki偶联反应合成泰地唑利，避免了剧毒有机锡试剂的使用，这是目前工业上采用的合成磷酸泰地唑利的有效方法。然而，合成和分离芳基硼酸或硼酸酯，以及使用较昂贵的钯催化剂无疑增加了操作步骤和总体成本。因而，开发一种廉价的金属催化体系、采用一锅法合成磷酸泰地唑利关键骨架的新方法具有良好的应用前景和市场价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种镍催化的多步一锅合成磷酸泰地唑利关键骨架的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反应6～12小时，分离纯化，得到式II化合物；

式II中PG代表羟基保护基团。