[发明专利]一种立体选择性制备β型单/双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法

摘要

本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体是一种立体选择性制备β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法：使用氨基保护的直链烷基醇胺类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性(包括路易斯酸)催化剂的催化下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，经重结晶得到高非对映异构体的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，脱除胺基保护后，得到的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚伯胺或仲胺与马来酸成盐，得相应光学纯的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐，如式(1)和(2)。本发明的方法收率高且立体选择性高。

主权项

1.一种立体选择性制备β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(i)β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醇胺的氨基保护：选择不同的保护基团P对醇胺类化合物进行保护，得到含有保护基团的胺基醇，如下式(3)和(4)所示：当P1＝H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当P1、P2≠H时，P1、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1‑P2为其中R为H、‑NO2、‑Cl、‑F、‑Br、‑CF3、‑CN及‑NHCOCH3的组合，包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；(ii)缩合反应：1)用(i)所得含有保护基团的胺基醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单青蒿烷基醚胺，如下式(5)所示：当P1＝H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当P1、P2≠H时，P1、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1‑P2为其中R为H、‑NO2、‑Cl、‑F、‑Br、‑CF3、‑CN及‑NHCOCH3的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；2)用(i)所得含有保护基团的胺基醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，如下式(6)所示：其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；所述α、β型混合的青蒿烷基醚胺经重结晶得到光学纯的β型青蒿烷基醚胺；(iii)脱保护反应：1)对(ii)所得光学纯的β型单青蒿烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺，如下式(7)所示：当P1＝H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当P1、P2≠H时，P1、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1‑P2为其中R为H、‑NO2、‑Cl、‑F、‑Br、‑CF3、‑CN及‑NHCOCH3的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；2)对(ii)所得光学纯的β型双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，如下式(8)所示：其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4‑二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；(iv)成盐反应：1)对(vi)所得光学纯的不含保护基团的单β型单青蒿烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺马来酸盐，如下式(9)所示：2)对(vi)所得光学纯的不含保护基团的β型双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐，如下式(10)所示：所述β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐经过重结晶得到化合物纯品。