[发明专利]一种立体选择性制备β型单/双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法

说明书

本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体是一种立体选择性制备β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法：使用氨基保护的直链烷基醇胺类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性(包括路易斯酸)催化剂的催化下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，经重结晶得到高非对映异构体的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，脱除胺基保护后，得到的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚伯胺或仲胺与马来酸成盐，得相应光学纯的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐，如式(1)和(2)。本发明的方法收率高且立体选择性高。

技术领域

本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体地说，是一种立体选择性制备β型青蒿单/双(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法。

背景技术

青蒿素是20世纪70年代从药用植物黄花蒿中分离得到的抗疟疾药物。到目前为止，它是世界上有效治疗疟疾的药物之一，在临床上发挥着巨大的作用。至今已有五个抗疟类新药(青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚)9种剂型，并在世界各国销售。经过研究发现，青蒿素结构中的双氧桥是关键的药效团，是其发挥作用必不可少的重要组分。从青蒿素被发现以来，对其与其衍生物抗疟活性的研究一直是医学界一大热点，同时科学家也期望发现新的青蒿素衍生物并探究其活性。

青蒿素及其衍生物除了具有抗疟疾活性外还具有免疫抑制活性。通过对青蒿素进行结构改造，并发现其水溶性衍生物马来酸盐具有较好的免疫抑制活性，有望成为治疗红斑狼疮的候选药物。同时在对青蒿素类化合物进行进一步活性研究时发现，其具有潜在的抗肿瘤活性，例如抑制肿瘤血管生成、阻断肿瘤细胞的侵袭转移、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡等等。

发现的另一种新型的水溶性青蒿素衍生物β型双蒿烷基醚胺马来酸盐，其活性研究表明可抑制白血病细胞增殖、诱导细胞凋亡；具有较好的临床开发价值，用于治疗白血病，特别是治疗急性白血病。

这些活性化合物的立体化学特点要求较高非对映立体选择性。以往的合成方法收率较低且立体选择性不高。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种立体选择性制备β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法：使用氨基保护的直链烷基醇胺类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性(包括路易斯酸)催化剂的催化下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，经重结晶得到高非对映异构体的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺，脱除胺基保护后，得到的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚伯胺或仲胺与马来酸成盐，得相应光学纯的β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐，如下式(1)和(2)。

本发明的第一方面，提供一种立体选择性制备β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醚胺马来酸盐的方法，包括以下步骤：

(i)β型单/双青蒿(对称及不对称)烷基醇胺的氨基保护：选择不同的保护基团(Protective groups,P)对醇胺类化合物进行保护，得到含有保护基团的胺基醇，如下式(3)和(4)所示：

当P¹＝H时，P²为苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、三氟乙酰基(Tfa)、笏甲氧羰基(Fmoc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、2,4-二甲氧基苄基(DMB)及对甲氧基苄基(PMB)等适用于该反应的氨基保护基团；