[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法

摘要

本发明提供一种收率高、适合工业化生产制备稳定性好的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ的方法。本方法以酯类为溶剂，溶剂里面加入少量的低级醇，通过严格控制溶剂中水份的含量，来稳定的生产硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ。

主权项

一种Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH 值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5%，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5%，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；步骤2：干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂B和低级醇混合物，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，加入或不加入硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ晶种条件下，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸，滴完后，于此温度继续搅拌3~10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ湿品；步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ湿品，加于有机溶剂C中，搅拌2~5小时，过滤，得固体于60℃~90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ；其中步骤（1）中所述有机溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；其中步骤（2）中所述有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；其中步骤（2）中所述有机溶剂B中水份含量≦0.1%；其中步骤（2）中所述低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；其中步骤（3）中所述有机溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。