[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法

权利要求书

1.一种Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5％，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5％，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；

步骤2：干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂B和低级醇混合物，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，加入或不加入硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ晶种条件下，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸，滴完后，于此温度继续搅拌3～10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ湿品；

步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ湿品，加于有机溶剂C中，搅拌2～5小时，过滤，得固体于60℃～90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ；

其中步骤(1)中所述有机溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；

其中步骤(2)中所述有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；

其中步骤(2)中所述有机溶剂B中水份含量≦0.1％；

其中步骤(2)中所述低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；

其中步骤(2)中有机溶剂B和低级醇的质量比为10:1～100:0.5；

其中步骤(3)中所述有机溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐的一种或几种的混合物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷盐摩尔比为1.2～1.5∶1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中油状物氯吡格雷碱(式1)水份≦0.5％。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中油状物氯吡格雷碱(式1)水份≦0.3％。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中油状物氯吡格雷碱(式1)水份≦0.1％。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂A的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂B的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂C的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂B和低级醇的质量比为20:1～100:1。

11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中使用的浓硫酸和氯吡格雷游离碱(式1)的摩尔比为0.95～1.05:1。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中使用的浓硫酸和氯吡格雷游离碱(式1)的摩尔比为0.98～1.02:1。