[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法

说明书

本发明提供一种收率高、适合工业化生产制备稳定性好的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ的方法。本方法以酯类为溶剂，溶剂里面加入少量的低级醇，通过严格控制溶剂中水份的含量，来稳定的生产硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ。

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate，如下图) 是新一代的血小板聚集抑制剂，化学名为(S)-α-(2- 氯苯基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)- 乙酸甲酯硫酸氢盐，商品名为波立维(Plavix)。该产品由法国赛诺菲研发，1998年3 月率先在美国上市，2001 年8 月进入中国市场。该药具有疗效强、安全性高、副作用小、费用低等优点，目前已成为治疗血栓性疾病的一线药物。

目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲公司的波立维（Plavix）（晶型Ⅱ）和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉（晶型Ⅰ）。

EP0281459A 最先描述了氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法，但没有提及晶型。

CN1305483A公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种药用晶型—晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。晶型Ⅰ为亚稳态晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但是其对湿热不稳定，容易降解产生杂质A（如下图）。晶型Ⅱ为热力学稳定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型Ⅰ差。该专利报道晶型Ⅰ熔点为184±3℃，晶型Ⅱ熔点为176±3℃。

专利报道了多种晶型Ⅱ的制备方法，

专利WO099/65915，报道以丙酮为溶剂制备晶型Ⅱ的方法，此方法需要低温，并且收率低，不适合工业化生产。

专利WO2003/051362，报道以乙酸乙酯为溶剂制备晶型Ⅱ的方法，此方法需要回流，并且晶型Ⅱ产品结成硬块，不利于工业化生产。

专利CN101643476A，报道将硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ溶解于低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇），然后加入反溶剂，制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ。此方法需要先制备晶型Ⅰ，然后在转晶，操作繁琐，并且收率只有80%左右，收率较低。

由以上专利方法可以看出，同样是以乙酸乙酯为溶剂改变不同的条件即可以制备出晶型Ⅰ也可以制备出晶型Ⅱ，以上都说明没有很稳定的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ的工业化方法。因此，急需开发一种能得到高纯度的硫酸氢氯比格雷晶型Ⅱ产品，收率又高，对环境友好又适合工业化大生产的制备方法。

我们经过大量的实验工作，最后惊奇的发现，在乙酸乙酯为溶剂制备晶型Ⅱ时，乙酸乙酯中残留的低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇）的含量，对晶型的制备起着至关重要的作用，这一意外发现是难以预见的。具体实验结果如表（1）所示，可见当乙酸乙酯中加入0.5%的甲醇或乙醇或异丙醇，就会导致产生硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ；我们将得到的结果，应用乙酸甲酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯时，同样会得到上面结果，就是酯类溶剂中含有微量的低级醇，就会导致制备硫酸氢氯吡格雷时得到晶型Ⅱ，并且此方法收率高，操作简单；

表1 不同质量的乙酸乙酯对制备硫酸氢氯吡格雷的影响。

我们将自制的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，进行加速考核，考核结果见表（2），结果证明自制的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ稳定性好，加速6月后，杂质A小于0.15%，并且晶型Ⅱ没有发生改变，仍为晶型Ⅱ符合药典标准；

表2 自制硫酸氢氯吡格雷加速稳定性实验杂质A变化结果（40℃，湿度75%）

发明内容