[发明专利]一种右兰索拉唑的制备方法

摘要

本发明公开了一种右兰索拉唑的制备方法：(1)制备化合物Ⅲ；(2)制备右兰索拉唑粗品；(3)右兰索拉唑粗品的精制。本发明的关键点在于，本发明步骤1中，于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2使得反应完全，收率提高。本发明步骤2中，在60～65℃，于10～15分钟内加入异丙醇钛(Ⅳ)或叔丁醇钛使形成足够的络合物，可降低异构体含量从而提高收率与纯度。本发明的工艺操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。

主权项

1.一种右兰索拉唑的制备方法，其步骤如下：(1)制备化合物3室温下投入纯化水、氢氧化钠和化合物1至反应釜中，然后于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2，接着在室温保持反应1.5小时，离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1小时，干燥；然后将干燥物料和甲苯投入反应釜，升温至回流，保持回流约20分钟后冷却至室温，保持约30分钟；离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1.5小时，干燥得化合物3；活性炭处理的化合物2：检查反应釜的洁净度，投入纯化水和化合物2至反应釜，搅拌约90分钟使化合物2完全溶解，投入活性炭，搅拌约30分钟；所述化合物1为2‑巯基‑苯并咪唑，分子式为C7H6N2S；结构式为：所述化合物2为2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，分子式为C9H10Cl2F3NO；结构式为：所述化合物3为2‑[[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]硫代]‑1H‑苯并咪唑，分子式为C16H14F3N3OS，结构式为：(2)制备右兰索拉唑粗品投入甲苯和化合物3至反应釜中，升温至回流并保持约60分钟，在氮气保护下冷却反应物料至室温，投入水和L‑(+)‑酒石酸二乙酯，升温至60～65℃，保温约15分钟后于10～15分钟内加入异丙醇钛和叔丁醇钛，保温反应约50分钟后冷却至室温，保持在氮气环境下直至TLC结果符合规定，投入二异丙基乙胺，然后在约30分钟内加入氢过氧化枯烯，保持反应约3.5小时；室温下加入硫代硫酸钠溶液1，搅拌约10分钟后静置10分钟，分离底部水层，继续用硫代硫酸钠溶液2和3洗涤，分离底部水层；反应结束得右兰索拉唑；将上述有机层投入反应釜，升温至30～35℃，投入水，然后在10～15分钟内加入甲基叔丁基醚，接着在10～15分钟内加入环己烷，搅拌不超过40分钟；离心，用甲基叔丁基醚洗涤，自旋干燥约1.5小时；取所得湿物料至反应釜，室温下投入丙酮，搅拌约10分钟后于30～45分钟内投入1125L水，搅拌约30分钟后离心，用75L水洗涤，自旋干燥约1.5小时得右兰索拉唑粗品；其中，所述硫代硫酸钠溶液1：室温下，投入300L水和90kg硫代硫酸钠，搅拌约15分钟使完全溶解；硫代硫酸钠溶液2：室温下，投入150L水和15kg硫代硫酸钠，搅拌约15分钟使完全溶解；硫代硫酸钠溶液3：室温下，投入150L水和15kg硫代硫酸钠，搅拌约15分钟使完全溶解。