[发明专利]盐酸利托君的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸利托君的合成方法，包括以下步骤：对氯苯甲醛和丙酮酸为底物，催化反应，纯化，得到(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮；以(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮和甲酸铵为底物，催化反应，纯化，得到(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇；(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇和LiOH·H2O反应，生成4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚；4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚与4‑(2‑氯乙醇)苯酚反应生成盐酸利托君。本发明成本低；反应条件温和，适合工业化生产。

主权项

1.一种盐酸利托君的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：以式Ⅱ化合物对氯苯甲醛和式Ⅲ化合物丙酮酸为底物与缓冲溶液构成反应体系，添加催化剂和添加剂，反应，纯化，得到式Ⅳ化合物(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮，所述添加剂为MgCl2；步骤2：以式Ⅳ化合物(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮和甲酸铵为底物，与缓冲溶液构成反应体系，添加催化剂，反应，纯化，得到式Ⅴ化合物(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇；步骤3：式Ⅴ化合物(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇和LiOH·H2O在催化剂的作用下于溶剂中反应，生成式Ⅵ化合物4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚；步骤4：式Ⅵ化合物4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚与式Ⅶ化合物在缚酸剂和催化剂的作用下于溶剂中反应生成式Ⅰ化合物盐酸利托君，反应式如下：其中，X选自Cl，Br，I；所述步骤1中，所述催化剂为来源于Zymomonas mobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌全细胞及辅酶硫胺素焦磷酸,来源于Zymomonas mobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌中外源苯丙酮合成酶的编码基因是序列表中SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列；所述步骤2中，所述催化剂为来源于Saccharomyces cerevisiae的亮氨酸脱氢酶基因工程菌全细胞破碎酶液、来源于Candida boidinii的甲酸脱氢酶的基因工程菌全细胞破碎酶液及辅酶，辅酶为NAD+，来源于Saccharomyces cerevisiae的亮氨酸脱氢酶的基因工程菌中外源亮氨酸脱氢酶的编码基因是序列表中SEQ ID NO：2所示的核苷酸序列；来源于Candida boidinii的甲酸脱氢酶的基因工程菌中外源甲酸脱氢酶的编码基因是序列表中SEQ ID NO：3所示的核苷酸序列；所述步骤3中，所述催化剂为乙酰丙酮酸铜和双(4‑羟基‑2,6‑二甲基苯基)草酸酰胺。