[发明专利]盐酸利托君的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸利托君的合成方法，包括以下步骤：对氯苯甲醛和丙酮酸为底物，催化反应，纯化，得到(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮；以(R)‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑羟基丙烷‑2‑酮和甲酸铵为底物，催化反应，纯化，得到(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇；(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑氯苯基)‑1‑丙醇和LiOH·H₂O反应，生成4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚；4‑((1R,2S)‑2‑氨基‑1‑羟丙基)苯酚与4‑(2‑氯乙醇)苯酚反应生成盐酸利托君。本发明成本低；反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及原料药及药物中间体的制备方法，具体地指一种盐酸利托君的合成方法。

背景技术

利托君是比利时Solvay公司研发的β₂肾上腺素受体激动剂，1973年首次在瑞典上市。利托君可激动子宫平滑肌的β₂受体，抑制子宫平滑肌收缩的频率、强度和延续时间等，从而延长妊娠期，并且可增加胎儿心肺的成熟，有利于婴儿的健康，其用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗。

目前利托君的制备方法已有较多报道，其中绝大多是首先通过4-羟基苯丙酮的溴代反应制备α-溴-4-羟基苯丙酮，然后依次通过与对羟基苯乙胺胺化及羰基的选择性还原还制备，但是其工艺复杂，且大部分合成的利托君为非手性。

因此，研发一种高效的具有手性的盐酸利托君的合成方法显得十分必要。

发明内容

本发明所要解决的问题就是要提供一种盐酸利托君的合成方法，该方法在保证高转化率的基础上，简化生产工艺和降低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明所提供的盐酸利托君的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：以式Ⅱ化合物对氯苯甲醛和式Ⅲ化合物丙酮酸为底物与缓冲溶液构成反应体系，添加催化剂和添加剂，反应，纯化，得到式Ⅳ化合物(R)-1-(4-氯苯基)-1-羟基丙烷-2-酮；

步骤2：以式Ⅳ化合物(R)-1-(4-氯苯基)-1-羟基丙烷-2-酮和甲酸铵为底物，与缓冲溶液构成反应体系，添加催化剂，反应，纯化，得到式Ⅴ化合物(1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1-丙醇；

步骤3：式Ⅴ化合物(1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1-丙醇和LiOH·H₂O在催化剂的作用下于溶剂中反应，生成式Ⅵ化合物4-((1R,2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚；

步骤4：式Ⅵ化合物4-((1R,2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚与4-(2-氯乙醇)苯酚在缚酸剂和催化剂的作用下于溶剂中反应生成式Ⅰ化合物盐酸利托君，

反应式如下：

其中，X选自Cl，Br，I。

优选地，步骤1中，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、Tri-HCl缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、甘氨酸缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、MOPS缓冲溶液中的一种，添加剂为MgCl₂。

进一步地，步骤1中，所述催化剂为来源于Zymomonas mobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌全细胞及辅酶硫胺素焦磷酸。

进一步地，步骤1中，来源于Zymomonas mobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌中外源苯丙酮合成酶的编码基因是序列表中SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列。

进一步地，步骤1中，控制来源于Zymomonas mobilis的苯丙酮合成酶的基因工程菌全细胞的浓度为80-120g/L；控制辅酶硫胺素焦磷酸的浓度为1-3mM；控制MgCl₂的浓度为4-7mM。