[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于化学药物合成制备领域。本发明以间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，通过偶联反应制备间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）；（Ⅳ）与(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺（Ⅴ）加成反应生成(R)‑3‑(1‑(1‑萘基)乙基氨基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑酮（Ⅵ），（Ⅵ）通过还原制备得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑胺（西那卡塞）（Ⅶ），西那卡塞再成盐反应得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)‑1‑丙胺盐酸盐，即盐酸西那卡塞（Ⅰ）。该路线采用价廉易得的间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，步骤较短，避免使用重金属Pd的化合物，以及金属还原剂LiAlH₄、NaBH₄等，安全、环保、经济，适合大规模工业化生产。

主权项

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1)将间溴三氟甲基苯溶解于溶剂Ⅰ中，50～60℃，加入碘粒和镁粉生成格林试剂，滴加丙烯酰氯，0～10℃搅拌过夜，次日抽滤获得化合物IV，其结构式为：2)将步骤1)获得的化合物IV溶解于溶剂Ⅱ中，20～30℃，加入酸与(1R)‑1‑(1‑萘基)乙胺，调节pH至12，反应生成产物Ⅵ，其结构式为：所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或路易斯酸中的一种或多种；3)将产物Ⅵ溶解于溶剂Ⅲ中，加入水合肼与氢氧化钾，于90～180℃回流反应2h，产物以甲苯萃取后干燥、抽滤，获得西那卡塞；4)将西那卡塞溶解于溶剂Ⅳ中，50～60℃，加入盐酸搅拌反应1h后，降温至0～10℃，搅拌析晶至少5h，然后抽滤、干燥，即获得所述盐酸西那卡塞；其中，所述溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种；所述溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈中的一种或多种；所述溶剂Ⅲ为无水乙醇、乙二醇或丙三醇中的一种或多种；所述溶剂Ⅳ为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种或多种；步骤1)中，所述碘粒与间溴三氟甲基苯的摩尔比为0.01～0.05:1，镁粉与间溴三氟甲基苯的摩尔比为1～2:1；所述丙烯酰氯与间溴三氟甲基苯的摩尔比为1～2:1；步骤2)中，酸与化合物IV的摩尔比为0.05～0.20：1，(1R)‑1‑(1‑萘基)乙胺与化合物IV的摩尔比为0.8～1:1；步骤3)中，所述水合肼的质量分数为80％，其与产物Ⅵ的摩尔比为1～2.5：1，所述氢氧化钾与产物Ⅵ的摩尔比为1.5～2.5：1。