[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于化学药物合成制备领域。本发明以间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，通过偶联反应制备间三氟甲基丙烯酮（Ⅳ）；（Ⅳ）与(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺（Ⅴ）加成反应生成(R)‑3‑(1‑(1‑萘基)乙基氨基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑酮（Ⅵ），（Ⅵ）通过还原制备得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑胺（西那卡塞）（Ⅶ），西那卡塞再成盐反应得到N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)‑1‑丙胺盐酸盐，即盐酸西那卡塞（Ⅰ）。该路线采用价廉易得的间溴三氟甲基苯（Ⅱ）和丙烯酰氯（Ⅲ）为原料，步骤较短，避免使用重金属Pd的化合物，以及金属还原剂LiAlH₄、NaBH₄等，安全、环保、经济，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是一种盐酸西那卡塞合成方法。

背景技术

盐酸西那卡塞（Ⅰ），其结构式为，是由美国NPSPharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂，2004 年FDA 批准上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，和甲状腺癌所致的高钙血症。

目前盐酸西那卡塞合成方法主要有以下三种：

一是以3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸及其衍生物为起始物料，如专利文献US2007259964A1、WO2008058235A2、CN102718662A、CN103739500A报道了 3-(3-(三氟甲基)苯基) 丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰卤或烷氧酯）与(R)-1-( 1-萘基) 乙胺通过缩合反应得到酰胺后再还原得到盐酸西那卡塞的方法。专利文献US6211244B1、CN103467304A通过与3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙醛进行还原胺化得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2006125026、CN101180261A、CN101941911A、CN103044267A、CN103450027A报道了 3-(3-(三氟甲基) 苯基)丙醇衍生物（卤代物或磺酸酯）等进行烷基化反应得到盐酸西那卡塞。然而该方法在反应过程中均需使用3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸及其衍生物，3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙酸制备步骤繁琐，耗时长且需要用到重金属Pd化合物。

二是采用重金属偶联法。如：专利文献US7250533 公开3- 溴三氟基苯与丙烯酸乙酯经Heck 偶联、还原等反应制得3-(3-（三氟甲基）苯基) 丙醇，羟基转化成易离去基团，在碱存在下与（R）-（1- 萘基）乙胺经缩合反应制备西那卡塞的方法。专利文献CN 101993379A报道了以1-萘乙酮为原料，引入手性试剂，用硼氢化钠还原，然后和3- 卤丙炔反应，接着和间卤三氟甲苯偶联反应，最后还原反应并盐酸化，得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2009002427A2，US20110306794A1公开了3- 溴三氟甲基苯和（R）-（1- 萘基）乙胺形成的丙烯酰胺偶联，然后还原、盐酸化得到盐酸西那卡塞。专利文献WO2009002427A2还报道了烯丙基胺化反应制备盐酸西那卡塞的方法。但是该类方法基本用重金属Pd化合物参与偶联，成本较高，且Pd化合物在反应体系中难以完全除去。

三是采用消旋体拆分法，如：专利文献US6211244B1报道了1-( 1-萘基) 乙酮为起始原料，与3-(3-(三氟甲基) 苯基)丙-1-胺进行还原胺化反应得到盐酸西那卡塞的消旋体，然后手性拆分的方法得到盐酸西那卡塞。但是该方法的起始原料3-(3-(三氟甲基) 苯基) 丙-1-胺价格较高；先得到消旋体再拆分，一半的光学异构体被废弃，生产成本较高。

因此，提供一种合成路线短、原料成本低、避免废弃大量中间产物的盐酸西那卡塞的合成方法，已成为本领域亟待解决的技术难题。

发明内容