[发明专利]一种AHU377钙盐的合成方法

摘要

本发明公开了一种AHU377钙盐的合成方法，将4‑溴‑D‑苯丙氨酸与氯化亚砜反应，所得的4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐与BOC酸酐反应后，再与苯基溴化镁反应得到的 N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯，其与硼氢化钠反应后，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦反应得 (4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯，再与氢氧化锂反应，加氢催化后与氯化亚砜反应得到(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐，再将其与氯化钙和丁二酸酐搅拌反应得到本产品。步骤相对简单，反应条件比较温和，纯度高，收率高。

主权项

1.一种AHU377钙盐的合成方法 ，其特征在于，包括如下步骤：1）反应瓶中加入4‑溴‑D‑苯丙氨酸和甲醇，滴加氯化亚砜，加毕，升温到60‑70℃，保温反应1‑1.5小时，35‑40℃减压浓缩结晶得到4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐；2）将4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，加入BOC酸酐和三乙胺，20‑25℃保温反应3‑4小时，反应结束后，浓缩结晶得到Boc‑4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯；3）将苯基溴化镁和 Boc‑4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯混合，‑15 ~‑20℃反应2‑3小时，反应结束，升至20‑30℃，浓缩结晶得到 N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯；4）向N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯中加入甲醇，再加入硼氢化钠和四氢呋喃，20‑30℃反应3‑4小时，反应结束后，浓缩结晶得到N‑[(1R)‑2‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑1‑(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；5）向N‑[(1R)‑2‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑1‑(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入次氯酸钠，20‑30℃搅拌后，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温反应4‑5h，过滤 、浓缩结晶得到(4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯；6）向(4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯中加入乙醇和氢氧化锂，30‑40℃搅拌，反应结束后30‑40℃浓缩结晶得到(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸；7）向(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸通入氢气，加氢催化得到(2R,4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧基羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸；8）将(2R,4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧基羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸溶解在乙醇中，滴加氯化亚砜，加毕升温到60‑70度，保温反应1‑2小时，30‑40℃减压缩结晶得到(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐；9）将氯化钙，丁二酸酐和(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐20‑30℃下搅拌得到 (2R,4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑(氨基)‑5‑(3‑羧基‑丙酰基氨基)‑2‑甲基‑戊酸乙酯钙盐。