[发明专利]一种AHU377钙盐的合成方法

权利要求书

1.一种AHU377钙盐的合成方法 ，其特征在于，包括如下步骤：

1）反应瓶中加入4-溴-D-苯丙氨酸和甲醇，滴加氯化亚砜，加毕，升温到60-70℃，保温反应1-1.5小时，35-40℃减压浓缩结晶得到4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；

2）将4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，加入BOC酸酐和三乙胺，20-25℃保温反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯；

3）将苯基溴化镁和 Boc-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯混合，-15 ~-20℃反应2-3小时，反应结束，升至20-30℃，浓缩结晶得到 N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯；

4）向N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯中加入甲醇，再加入硼氢化钠和四氢呋喃，20-30℃反应3-4小时，反应结束后，浓缩结晶得到N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；

5）向N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入次氯酸钠，20-30℃搅拌后，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，室温反应4-5h，过滤 、浓缩结晶得到(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯；

6）向(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯中加入乙醇和氢氧化锂，30-40℃搅拌，反应结束后30-40℃浓缩结晶得到(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；

7）向(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸通入氢气，加氢催化得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸；

8）将(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸溶解在乙醇中，滴加氯化亚砜，加毕升温到60-70度，保温反应1-2小时，30-40℃减压缩结晶得到(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；

9）将氯化钙，丁二酸酐和(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐20-30℃下搅拌得到 (2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-(氨基)-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钙盐。

2.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤1）中4-溴-D-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5。

3.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法 ，其特征在于，步骤2）中BOC酸酐加入量是4-溴-D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的1.0-1.6摩尔倍数。

4.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤3）中苯基溴化镁加入量是BOC-4-溴-D-苯丙氨酸甲酯的1.0-1.5摩尔倍数。

5.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤4）中加入的硼氢化钠和N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的摩尔比是1-1.5：1。

6.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤5）中次氯酸钠加入量是N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.2摩尔倍数；加入的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦和N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为2-2.5：1。

7.根据权利要求1所述的一种AHU377钙盐的合成方法，其特征在于，步骤6）中氢氧化锂加入量是(4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯的2.0-3.0摩尔倍数。